衛士提醒：懷孕是世界上最危險的“職業”，一路上有各種攔路虎！甲減和甲狀腺抗體是最常見的攔路老虎。

引 言

甲狀腺自身免疫（thyroid autoimmunity，TAI）定義為甲狀腺自身抗體陽性的狀態。在輔助生殖或自然妊娠的孕婦中，TAI與不良妊娠結局（尤其是流產）的相關性是近年來的熱點研究領域。在第16屆國際甲狀腺大會上，來自北京大學第三醫院內分泌科的王海寧教授結合自身的研究和最新進展，為大家帶來“甲狀腺自身免疫與妊娠結局”的報告，其報告圍繞TAI與女性生育與妊娠結局的相關性、LT4治療是否改善TAI女性妊娠結局以及對現有指南推薦的一些思考三個方面進行介紹。

有關TAI與不良妊娠結局的研究始於1990年Stagnaro-Green教授發表在JAMA上的佇列研究，該研究發現TAI女性流產風險增加一倍（17% vs 8.4%）。此後，大量研究顯示一致的結果，在自然妊娠和不孕症女性中TAI女性不良妊娠結局風險均明顯增加，流產、早產風險增加，活產率降低。

多年來，科學家一直在探索導致TAI女性不良妊娠結局風險增加的可能機制，但是尚未有明確的結論，目前較為廣泛接受的假說包括免疫異常和甲狀腺儲備功能不足兩方面：

1.從抗體與自身免疫的角度來說：在TAI女性的卵泡液中可檢測到甲狀腺抗體，並且卵巢的顆粒細胞上存在TPO表達，TPOAb可能影響卵子的發育。並可能透過抗體損傷影響受精與胚胎形成，此外抗體可透過胎盤，對胎盤或胎兒產生直接的不良影響，直接的證據仍然不多。

2. 甲狀腺儲備功能不足；眾所周知，TAI女性甲狀腺儲備功能受損，妊娠期是一個生理性甲亢狀態，對於儲備功能受損的TAI女性，存在巨大挑戰，尤其是試管嬰兒，需要超促排卵，機體對甲狀腺素的需求的快速增加更加凸顯TAI女性甲狀腺儲備功能缺陷的影響。基於上述的假說，目前比較廣為接受的是優甲樂補充治療，彌補TAI女性甲狀腺儲備功能不足的缺陷。

2017年ATA妊娠期甲狀腺疾病診治指南頒佈時，TAI女性應用LT4干預對妊娠結局影響的研究僅有3個RCT研究，研究的樣本量小，且不同研究納入的女性甲狀腺功能狀態、年齡等基線特點存在較大異質性，證據質量差。2017年，北京大學第三醫院洪天配研究團隊的POSTAL研究發表在JAMA雜誌，該研究在合併不孕症的TAI女性中，評價LT4治療是否改善妊娠結局。研究採用RCT的研究設計和方法，從30000多例不孕症婦女中進行篩選，並最終入組600例TPOAb陽性但甲狀腺功能正常的不孕症婦女，隨機分為干預組（給予左旋甲狀腺素）和對照組（不給予左旋甲狀腺素），每組各300例。兩組患者均採用標準的IVF-ET操作流程，並按照相同的隨訪方案進行現場隨訪和電話隨訪，以監測並記錄隨機分組的依從性和妊娠結局。動態監測孕期甲狀腺功能的變化，以指導左旋甲狀腺素的劑量調整。POSTAL研究結果表明，左旋甲狀腺素治療並不能減少TPOAb陽性但甲狀腺功能正常的不孕症婦女的IVF-ET妊娠結局，流產率、臨床宮內妊娠率及活產率在兩組間均未見顯著差異。該研究發表時為當時該領域樣本量最大的RCT研究，歐洲甲狀腺學會的Kris Pop教授和美國Mayo Clinic的Maraka教授都給予高度評價，但是他們也同時指出，由於POSTAL研究排除了反覆流產女性，以期降低其它干擾因素對LT4療效的干擾，排除了流產高危人群，導致研究的流產率低於預設的流產率，研究的效能仍顯不足。

2019年，英國的Tablet研究發表於NEJM，Tablet研究目的是評價存在1次或以上流產史的女性中TAI對妊娠結局的影響，但是因為TPOAb陽性率顯著低於研究設計的預估水平入組啟動6個月後，增加不孕症的TAI女性也納入其中。研究篩查19956名備孕女性，最終470對納入研究TPOAb陽性但甲狀腺功能正常的不孕症婦女，其中約216對為不孕症治療的女性，260對為流產史女性。結果顯示在TPOAb陽性但甲功正常的女性中，與安慰劑組相比，孕前開始的LT4治療不僅沒能提高活產率，也未改變流產、臨床妊娠、早產等臨床結局。在年齡、流產史次數、不孕症治療與否、基線TSH >2.5 mIU/L與否等預設亞組人群中，LT4治療對一級終點活產率均未見顯著影響。上述結果提示，LT4治療不能改善妊娠結局。Tablet研究是該領域樣本量最大的RCT研究，但是該研究也存在一定侷限性，包括TPOAb檢測沒有中心化；研究人群增補了不孕症女性，降低活產率，降低研究的把握度。LT4治療劑量未按需調整，入選人群和受孕方式不均一，研究人群包括了流產或不孕症，受孕方式包括了自然或輔助生殖，流產率顯著高於既往研究，降低了研究結果的普適性。

兩項大樣本RCT研究未見TAI女性LT4治療的妊娠獲益，晚近，美國Mayo Clinic的Maraka團隊的佇列研究顯示，在TSH 4.1-10.0的孕婦中，LT4治療可降低流產的風險；然而，在TSH 2.5-4.0的孕婦中，LT4治療不僅沒有降低流產的益處，還可增加早產、妊娠期高血壓、子癇前期的風險。

最後，回顧一下2017ATA指南中關於TAI婦女的推薦：

儘管指南中對TSH大於2.5的TAI女性，孕期推薦LT4干預，但是相關的證據級別均低。因此，2017的指南最後特別指出相關領域需要更多高質量臨床證據，POSTAL研究和Tablet研究結果的發表以及美國的佇列研究發現LT4治療的潛在不利影響，填補了一些證據缺陷。這些新的證據湧現必將推動指南的更新，應當指出，各個研究均存在一定的侷限性，未來仍需要高質量的佇列資料和RCT資料，以最佳化TAI女性妊娠期管理方案，改善妊娠結局。

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