編者按：

早產兒在關鍵的發育時期會出現營養危機，出生後營養不良和生長遲滯是新生兒重症監護病房的常見併發症。然而，越來越多的證據表明，男孩和女孩對孕產婦營養的反應不同，而且其母親的母乳成分因胎兒性別而異，早期的新生兒營養干預對男孩和女孩的影響也不同。

今天，我們共同關注早產兒的營養問題。希望本文能夠為相關的產業人士和諸位讀者帶來一些啟發和幫助。

要點

本綜述調查了逐步增加的證據，表明男孩和女孩在出生前對營養壓力的反應是不同的，母親的母乳成分因胎兒性別而異，並且營養干預根據嬰兒的性別而有不同的反應。

對於早產的男嬰和女嬰給予了未考慮性別差異的標準營養支援，而且很少有新生兒營養研究考慮嬰兒性別對結果的影響。

透過為早產的男嬰和女嬰最佳化早期營養，我們可能會改善兩種性別的不良風險結果。我們建議未來對新生兒營養干預的研究應考慮嬰兒性別。

引言

儘管早產兒依賴腸內或腸外營養，但最佳營養素攝入量的證據基礎是有限的，並且都基於共識[1]。儘管如此，早產兒的營養被認為是不良新生兒、兒童和成人結局的潛在可改變因素。

早期宏量營養素的攝入和出生後的生長模式與神經發育不良和長期的代謝風險相關，並且人們越來越認識到，這可能是胎兒程式化發育的關鍵時期，因此，生長的“數量”和“質量”都很重要[2]。

男嬰和女嬰都容易受到營養缺乏的影響，但可能有不同的營養需求[3]。如果營養不足就會造成傷害，營養需求得到滿足則會擁有良好的結果，而普遍的營養干預可能會對早產的男嬰和女嬰產生不同的影響。

因此，嬰兒的生物性別（而不是社會性別，這是一種與生物性別不一樣的自我認知，不適用於胎兒/新生兒）可能是向新生兒提供營養時需要考慮的一個重要因素。

新生兒結局的性別差異

近 50 年來，人們已經認識到男孩早產的脆弱性更高[4]。

來自國際新生兒網路的大量觀察性研究表明，早產嬰兒的總體發病率和死亡率正在改善，男孩的改善速度比女孩快[5,6]。但是，早產男孩的新生兒死亡率和發病率[6,7,8,9]以及後來的神經發育不良的風險[10,11,12]仍然高於女孩。性別也是預測在出生時具有極低體重的成人年患有代謝綜合徵的一個重要預測因子[13]。

胎兒性別的影響

男性脆弱性背後的生物學因素尚未完全闡明，但胎兒的性別介導了頭三個月的妊娠結局差異。在懷孕的前三個月，胎兒的身體大小就存在性別差異[14]，並且從胚胎髮育的囊胚階段開始，新陳代謝就存在性別差異[15]。這表明男性可能對促進生長的影響反應更大，因此更容易受到營養供應不足的影響。

懷有男性胎兒的孕婦更有可能受到代謝和心血管併發症的影響[16]，並且更有可能是較短的妊娠[17]。

動物研究表明，在懷孕期間，來自母親的營養應激源會引起胎兒的性二態反應[18]。在大鼠模型中，母親營養不良導致胎兒生長受限僅在雄性後代中導致高血壓，因為證據表明在斷奶後只有生長受限的雄性幼崽的抗氧化能力降低[19]。

利用類似孕產婦營養不良引起的胎兒生長受限的綿羊模型表明，生長受限的雌雄胎兒之間參與葡萄糖穩態的基因表達存在差異[20]，僅在生長受限的雄性個體中發現肝重量減少，併發生影響肝糖皮質激素受體表達的表觀遺傳變化[21]。

在綿羊和狒狒模型中，在母性營養不良的程度相同的情況下雄性胎兒的生長軌跡均降低[21]。在狒狒中，只有雄性對這種壓力做出反應，其會改變體成分，增加棕色（產熱）脂肪的產生。

最近一項使用空氣置換容積描記儀對 440 名健康足月新生兒進行的研究發現，脂肪重量在男孩和女孩之間沒有差異，但男孩的去脂體重明顯更高[25]。在早產兒中，神經發育結果的改善與去脂體重的增加有關，但與脂肪增加無關[26]。與早產兒相比，足月同齡人的體脂率更高[27]，並與兒童時期的血壓升高有關[28]。

在考慮長期代謝風險時，脂肪組織是一個值得關注的目標，因為雌激素介導的脂肪沉積的差異被認為是導致性別之間成年代謝風險差異的原因[23]。而且在學齡前兒童[29]和早產的年輕人[30]中已經描述了性別、孕齡和肥胖之間的相互作用。

動物模型已經被用來探索性別、胎兒生長和產後飲食之間的相互作用是否會改變長期代謝風險。生長受限的羔羊在斷奶後採用增肥飲食的研究證明僅雌性內臟——皮下脂肪比率增加[31]。

在關鍵發育視窗期，即使是短暫營養操作，也可能透過性別特異性的遺傳變化改變終生代謝風險，這一點在一項對足月產羔羊補充大量營養素的隨機試驗中得到了證明[32]。

出生後僅 2 周接受營養補充劑的雄性羔羊在 4 個月大時進行測試時，與同性對照相比，胰腺細胞中的基因表達發生了變化，葡萄糖耐量也發生了改變。接受營養補充的雄性羔羊表現出了較差的葡萄糖耐量，而雌性羔羊卻表現出了較好的葡萄糖耐量。

在患有高血糖的早產兒中，在相同血糖濃度下，女孩的內源性胰島素分泌幾乎是男孩的兩倍[33]。女孩內源性胰島素釋放的變異性較高，血糖濃度與胰島素分泌率之間的相關性更強，表明她們可能表現出更高的代謝靈活性，因此可能比早產男孩更迅速地適應其產後營養環境。

Poindexter 等人研究發現[34]，超低出生體重（ELBW，<1000 g）男嬰在出生後 5 天內靜脈注射較少的氨基與 18 個月時頭圍（cm）較小有關，而在女嬰中則不相關。

另一些研究表明，僅在早產男孩中，出生後前兩週靜脈注射的能量和氨基酸攝入量較低，與前 5 周體重增長速度（g/kg/天）較低有關[35,36]。

Lucas 等人[38]在出生後 48 小時內隨機抽取 424 名早產兒（出生體重<1850 g）以標準嬰兒配方奶粉（1.45 g/100 mL 蛋白質和 68 kcal / 100 mL）或早產兒配方奶粉（2.0 g / 100 mL 蛋白質和 80 kcal / 100 mL，高鈉、鈣、磷、銅、鋅、維生素、肉鹼和牛磺酸）餵養約 4 周。

早產兒配方奶粉組在校正年齡為 18 個月時有較好的生長和神經發育，但在 8 歲時，兩組的智商測量值不再有差異。當按性別分析時，早產兒配方奶粉對運動發育指數的有益影響對男孩而言是顯著的，而對女孩則不是[39]。

在一項對 125 名嬰兒（出生體重≤1750 g，胎齡≤34 周）的嬰兒進行的研究中，嬰兒在出院後採用足月或早產兒嬰兒配方奶粉進行餵養，並在校正年齡為 6 個月時，使用雙能X線吸收法測定體成分進行比較[41]。

結果表明，早產兒配方奶粉餵養的嬰兒去脂體重和脂肪量增加，體成分存在顯著的性別差異。男孩骨面積和骨礦物質含量高於女性，並且在出院、足月、6 個月和 12 個月時，男孩的去脂體重均高於女孩。

一項關於宏量營養素補充劑對早產兒後期生長影響的隨機和半隨機對照試驗的系統回顧和薈萃分析發現[42]，在學步兒童中，補充了宏量營養素的男孩比沒有補充的男孩有更高的身長/身高，但女孩之間沒有差異。

此外，性別和補充營養素與幼兒的體重、頭圍或童年時期的身體質量指數間沒有顯著的關聯。這可能表明男孩比女孩需要更高的營養攝入量來支援最佳的線性生長和身體組成。

在另一項針對正常發育的早產兒進行的小型研究中[43]，進行了為期 4 周的營養干預以增加出生後不久的腸內蛋白質和能量含量，結果發現這一干預措施只會影響十幾歲男孩的大腦結構。腦部磁共振成像研究顯示男孩尾狀核的體積增加，但女孩的尾狀核體積沒有增加。

有一種看法認為，男孩的成長狀況不佳是因為身體狀況不佳[44]。

然而，在最近一項針對 434 名極低出生體重（ELBW）嬰兒進行的佇列研究中[45]，雖然存在男孩比女孩更少達到預期身長的趨勢（定義為從出生到 36 周的 Z 分數變化在 −0.8 和 0.8 之間），但從出生到校正年齡 36 周之間沒有發現性別之間的 Z 分數變化存在顯著差異。

在這一佇列中，男孩和女孩被歸類為不健康或營養充足的人數沒有顯著差異。

同樣，在早期納入 478 名嬰兒（出生前<30 周孕齡或出生時體重＜1500 g）的佇列中，我們也發現從出生到校正年齡 36 周的嬰兒體重、身長或頭圍沒有顯著的性別差異。

Alur 等人研究發現[46]，儘管從靜脈營養到腸內營養的過渡過程中能量和蛋白質攝入量相似，但僅在極低出生體重女孩中發現，能量攝入量與體重（百分比變化）相關，男孩卻沒有。

該小組還報告說，與極低出生體重女孩相比，極低出生體重男孩需要更少的能量和蛋白質保持體重在出院時大於第 10 個百分點。母乳量被用來估計營養素的攝入量。因此，結論只能是男孩需要較少的母乳量以保持出院時體重大於第 10 個百分點，這不一定是一個適當的生長測量標準[47]。

此外，上述研究中的增長以各種不同的方式進行評估，例如 cm、g/kg/天，出院時的重量或百分位數變化保持在第十個百分位以上。

由於胎兒生長速度的性別差異得到了公認[49,50]，因此在兩個時間點之間透過Z得分變化進行的生長評估可以在測量時根據性別和胎齡進行調整，比以前使用的生長評估方法更準確地評估了不同性別的生長差異，這也可能解釋了按性別得出的生長結果不一致的原因。

母乳中的性別差異

在人類嬰兒中，母乳餵養是理想的營養形式，並且與足月兒和早產兒的一系列有益的神經發育和代謝結果相關[51]。

如果胰島素樣生長因子、糖皮質激素等激素因子因性別不同而不同，那麼這也會影響生長[57]。

事實上，如果母乳成分因後代性別而異，那麼這既可以解釋在以全營養為主的母乳研究中性別之間沒有生長差異[3,45,46]，也可以解釋男孩和女孩接受相同靜脈注射營養或已知成分的嬰兒配方奶粉干預的研究中的生長差異。

腸道不成熟可能會限制早產兒早期腸道營養的供應，單靠母乳可能不能滿足他們生長的高營養需求。為早產兒補充母乳中存在的宏量營養素是司空見慣的，但很少有研究報告特定性別的結果，這一問題將在即將進行的患者資料薈萃分析中解決[58]。

一項在早產兒出生後直至足月補充二十二碳六烯酸（DHA）的大型隨機試驗表明[59]，只有在校正年齡 18 個月大的女孩中，高（1％）的 DHA 含量與智力發育指數得分之間存在關聯。長期隨訪再次顯示，補充 DHA 只與女孩的生長有關。然而，7 歲時補充較高的 DHA 與父母報告的執行功能和行為之間的關係是負相關的[60]。

未來研究

目前管理早產兒營養輸送的方案沒有考慮嬰兒性別。一種標準化的早期營養方法已被證明提供的宏量營養素含量接近推薦的每日攝入量[61]。儘管接受一樣的營養，但男孩產後發育遲緩的風險更高[62,63]，表明一刀切的方法可能不會最佳化具有不同潛在競爭營養需求的男孩和女孩的結局。

早產男孩和女孩在早產後的關鍵發育期對營養干預的反應似乎不同，支援這些差異的生物學機制可能從胎兒早期就已存在。早產兒需要針對性別的特定靜脈營養液、母乳強化劑或母乳替代品來最佳化他們的生長和發育，這是一種廉價且易於實施的改善健康的干預措施，特別是對於早產男孩。

然而，這些營養干預措施應該是什麼，以及將這些新出現的證據轉化為臨床實踐的能力，都受到了許多將性別與早期營養影響聯絡起來的分析的後發性的阻礙，以及許多研究未能將性別視為嬰兒對營養干預的反應中的一個重要變數，而不僅僅是潛在的混雜因素。

這種缺乏預先指定的、針對性別的分析絕不是新生兒研究獨有的[64]，但如果我們要提供改善神經發育和代謝結果的營養干預措施的話，準確地描述性別之間潛在的營養需求競爭是必不可少的。

未來對新生兒營養的研究應遵循醫學研究所（Institute of Medicine）在其 2001 年的報告“探索對人類健康的生物學貢獻：性別重要嗎？”中提出的建議[65]，詳見表 1。

表1：對未來研究的建議

● 避免將生物性別和社會性別混為一談

● 報告性別相互作用或設計可按性別分析結果的研究

● 在可能的情況下，在動物研究中使用兩性報告

● 報告所有細胞系（包括胎盤)）的性別

● 鼓勵和支援關於性別差異的跨學科研究

總結

營養是影響早產兒神經發育不良和代謝紊亂的潛在因素。越來越多的證據表明，男孩和女孩在對胎兒營養不良的反應、新生兒的體成分、母乳成分以及早期生命宏量營養素攝入量和長期代謝風險等方面存在重大差異。

然而，很少有關於新生兒營養干預措施的研究將嬰兒的性別作為一個重要變數，預先指定的性別特異性分析也很少。計劃進行的新生兒營養干預研究應考慮男孩和女孩可能有不同且相互競爭的營養需求。

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原文連結：https://www.nature.com/articles/s41390-020-01252-1

作者｜Anna C. Tottman, Colleen J. Oliver, Jane M. Alsweiler, Barbara E. Cormack

編譯｜Orchid

審校｜617

編輯｜笑咲