撰文丨我的閨蜜老紅帽
在懷孕的過程中，如果母體受到了病原體入侵感染，那麼，母體的免疫系統就會在不傷害胎兒的前提之下，啟動免疫響應，抑制病原體複製【1，2】。而在某些情況之下，比如子宮感染，那麼胚胎炎症也就不可避免，甚至會造成難產和死胎等等嚴重的後果【3，4，5】，在此過程中，胚胎的一型干擾素訊號通路起到了至關重要的作用。在懷孕過程中，有些病菌感染，比如流感病毒感染，是經常發生的。流感病毒可以啟用母體一型干擾素訊號，從而可以有效抑制病毒複製，而對胎兒影響卻不大【6，7，8，9】。因此，機體中應該存在這樣一類保護機制，在病原體入侵時，既可以在感染部位啟動干擾素訊號通路，又可以避免母體的干擾素對胎兒的傷害。
近日，來自美國杜克大學的Nicholas S Heaton研究組在Science上發表題為GPER1 is required to protect fetal health from maternal inflammation的文章，發現鳥苷酸結合蛋白偶聯的雌激素受體1（guanine nucleotide–binding protein–coupled estrogen receptor 1，簡稱GPER1）可以在母體發生炎症時，透過調控干擾素訊號，有效保護胎兒。
為了研究干擾素訊號通路在母體和胚胎中的不同調控機制，作者透過全基因組CRISPR-Cas9技術，以連線有干擾素報告基因的人類上皮細胞係為實驗材料，篩選出可以顯著下調幹擾素訊號的基因。GPER1，也稱GPR30，就是其中之一。在懷孕過程中，雌激素水平顯著升高【10，11】，所以，GPER1很可能是聯絡孕婦激素水平和胚胎幹擾素訊號的節點之一。
為了進一步驗證篩選結果，作者採用GPER1特異性抑制劑G15，發現G15可以有效阻斷GPER1對干擾素的抑制作用。而在過表達GPER1和加入GPER1特異性激動劑G1的情況下，干擾素水平被有效抑制。
接下來，作者研究GPER1抑制干擾素訊號這一功能，主要發生在哪些器官組織中。作者提取懷孕母鼠的不同器官組織，進行以GPER1為靶標的免疫印跡實驗。作者發現胚胎組織，包括胎盤中，GPER1的水平最高，而在整個胚胎中，尤其以血管附近表達量最高。上述這些結果都暗示，GPER1很有可能是區別調控母體和胎兒干擾素訊號的關鍵分子。
為了確定GPER1的功能，作者採用懷孕母鼠感染流感病毒的模型，並在實驗組注射GPER1的抑制劑G15。與對照組相比，注射了G15的實驗組小鼠其流感病毒對母體的影響沒有明顯區別，但是，胚胎幹擾素所誘導的細胞因子水平，包括CCL3和CCL5，顯著上升，而干擾素自身水平變化不大。另外，與對照組相比，注射了G15並感染流感病毒的實驗組母鼠，其子代小鼠的重量顯著變輕，死胎機率也顯著增加。作者還採用了GPER1缺陷鼠，也得到了類似的結論。
最後，為了更好的聯絡GPER1功能與干擾素水平之間的關係，作者在給懷孕母鼠注射RNA病毒類似物polyIC和GPER1抑制劑G15的同時，也分別加入干擾素alpha和beta型受體的中和抗體。作者發現，干擾素alpha型受體中和抗體的加入，可以有效緩解RNA病毒和G15共同作用下對小鼠胚胎的傷害作用。
綜上所述，作者發現在懷孕過程中，GPER1的活化，可以有效抑制胚胎組織中的干擾素訊號，透過抑制劑和基因缺陷小鼠模型阻斷GPER1的功能後，小鼠的胚胎髮育出現停滯現象，死胎機率也大大增加，但是，這一現象往往只出現在懷孕母鼠受到病毒感染，產生炎症的情況之下。因此，作者得出這樣的結論，GPER1是懷孕過程中干擾素訊號的關鍵調控因子之一，它在介導母體對入侵病菌進行免疫響應的同時，還可以保護胎兒免受傷害。當然了，作者也提到，目前來說，GPER1如何調控干擾素訊號的具體機制仍舊不得而知；GPER1在某些情況下，並不能起到完全保護胚胎健康的作用，這也是作者這項工作應用於臨床所需解決的問題。
原文連結：
https://science.sciencemag.org/content/371/6526/271
製版人：SY
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