與中國市場不同，上一代賓士在美市場的入門級版本為S450，新款賓士入門級車型則為S500。2021款S500配置並不完全等同於之前的S450基礎車型，因為目前全系標配全輪驅動，與之前362馬力的V-6發動機相比，新的直列6缸發動機能夠提供429馬力的更大動力。S580的V-8發動機功率也有所提升，增加了33馬力為496馬力。兩款發動機都配備了48伏混合動力系統。

目前賓士公佈的售價都是入門價格，根據賓士多種多樣的配置選擇，更高配置的車型也意味著售價更高。據悉，2021款賓士S級的AMG系列在S500(起價115,150美元)和S580(起價121,650美元)上都有，配備後輪轉向，車身套件，特製的HUD顯示器，方向盤加熱、座椅加熱等配置。而行政系列全系搭載V-8發動機，起價13.25萬美元，與標準配置相比增加了一系列娛樂休閒功能，包括後排座椅按摩，後娛樂螢幕，以及更復雜的後輪轉向系統，據悉，行政系列S級可以將後輪旋轉10度。