最近病房收治一個間質性肺炎患者，這個患者系肺鱗癌區域性晚期，之前在腫瘤科使用了四周期的免疫治療，這次出現明顯呼吸困難，CT提示間質性肺炎。根據病人用藥史，並透過用藥前後胸部CT片對比，大家一致認為是免疫相關性肺炎。

免疫治療這幾年發展極其迅速，在幾乎所有的常見腫瘤中都有相應臨床試驗，NCCN腫瘤治療指南里也涵蓋惡性黑色素瘤、難治性淋巴瘤、肺癌、膀胱癌、肝癌、結直腸癌、腎癌、胃癌等。隨著免疫治療藥物在臨床的廣泛應用，免疫治療相關毒性越來越多的得到臨床醫生的重視。今天重點講一下免疫治療的肺毒性。

免疫相關性肺炎是一種罕見但有致命威脅的嚴重不良事件。一項Meta分析顯示，PD1/PD-L1抑制劑致死的主要原因為免疫相關性肺炎，佔比達到35%。在過去的臨床研究資料中顯示，接受PD1/PD-L1抑制劑治療的患者肺炎發生率小於5%，3級以上肺炎的發生率是0-1.5%。但實際上，經過近幾年的臨床使用，發現現實中總體免疫治療相關性肺炎發生率接近20%，72%的患者為1-2級。與單藥PD1/PD-L1抑制劑相比，PD1/PD-L1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑治療使各級不良事件發生率增加了3倍左右。與惡性黑色素瘤的患者相比，非小細胞肺癌、腎癌患者更容易發生免疫相關性肺炎。

免疫相關性肺炎發生的時間一般在使用藥物後的2.8個月左右，但聯合治療患者肺炎的發病時間較早。在非小細胞肺癌中，發生免疫相關性肺炎的起始時間要早於惡性黑色素瘤。免疫治療相關性肺炎的症狀主要表現在呼吸困難、咳嗽、發熱、胸痛，嚴重者會因為缺氧快速惡化導致呼吸衰竭。氣喘多見，發熱不多見。有1/3的患者無任何症狀，僅有影像學異常。CT上可表現為間質性肺炎，也可表現為多發磨玻璃結節影或斑片結節浸潤影，兩肺下葉為主。免疫相關性肺炎的CT表現和分子靶向藥所致的瀰漫肺炎不同。免疫相關性肺炎有時候難以與肺部感染、腫瘤淋巴管擴散、肺癌肺部進展相鑑別。

在治療上，大部分免疫相關性肺炎需要激素和免疫製劑的治療，嚴重者需要靜脈注射免疫球蛋白，超過85%的患者可以透過停藥和免疫制治療得到緩解或治癒，但是有10-15%的患者使用激素之後得不到緩解。如果不能完全排除感染，需要經驗性使用抗生素，行痰培養、血培養及藥敏指導用藥。

哪些人群易患免疫相關肺炎？

1.肺癌患者，尤其是接受靶向聯合免疫治療的敏感基因突變陽性的非小細胞肺癌患者。2.有哮喘、慢阻肺基礎疾病、肺纖維化患者；3.既往接受過胸部放療的患者；4.用藥期間存在肺部活動性感染的患者。5.CTLA-4和PD-1/PD-L1聯合治療者。

癌症是全球第二大死亡原因, 每年新增癌症患者高達1400萬, 死於癌症的人數達880萬。傳統治療方法旨在直接消滅腫瘤, 但腫瘤常復發轉移, 且殺傷正常組織細胞。腫瘤免疫治療近年來快速發展, 受到廣泛關注, 並被science雜誌評為世界十大科技突破之首。aci是目前腫瘤免疫治療領域的前沿方向, 而其中car-t則是“明日之星”。

在急性淋巴細胞白血病治療中, 二代car-t可使90%的患兒和88%的復發成人患者完全緩解。在慢性淋巴細胞白血病中, car-t治療的14例患者中完全緩解比例達57%。在瀰漫大B細胞淋巴瘤中, car-t治療7例患者有4例完全緩解。此外, car-t還可廣泛應用於多發性骨髓瘤治療。

car-t在血液腫瘤中已有充分的研究應用, 也促進了car-t在實體瘤中研究的開展。然而實體瘤表面缺乏特異性抗原, 對實體瘤的識別殺傷能力遠不如血液腫瘤。“2016下一代car-t&tcr-t研討會”指出, 部分針對錶皮生長因子受體和磷脂醯肌醇蛋白聚糖3的car-t治療病例表現為完全或部分緩解。非小細胞肺癌和前列腺癌中也有透過car-t完全緩解的病例。即便如此, car-t治療在實體瘤中應用仍較少, 完全和部分緩解比例較低。

脫靶效應：脫靶效應是car-t的首要問題, 指car-t對正常組織的殺傷作用。人體正常組織表面往往存在共表達腫瘤抗原, 所引發的交叉免疫殺傷效應可透過嚴格篩選抗原適度控制, 卻無法完全避免。

細胞因子釋放綜合徵：第二、三代car-t分別引入了單共刺激分子和雙共刺激分子。在共刺激作用下, 免疫細胞釋放大量細胞因子, 導致細胞因子釋放綜合徵。其表現常為連續高燒, 患者可出現貧血、缺氧與肺水腫等症狀, 進而導致呼吸功能衰竭。

CAR-T免疫治療的潛在風險：正常組織器官表面抗原若和腫瘤抗原結構相似可能引發交叉毒副反應。car-t建立操作也可能導致t細胞突變。曾有一例胸膜間皮瘤患者接受治療時嚴重過敏身亡, 說明car-t治療還存在過敏風險。

針對脫靶效應, 可嚴格篩選腫瘤特異靶抗原加以控制, 並設計有特定親和力的car。

對於細胞因子綜合徵, 要嚴格控制car-t輸入量, 可使用適量細胞因子拮抗劑或糖皮質激素減少細胞因子數量。

應對潛在風險需要我們不斷加深認識, 改進car結構, 最佳化轉基因方式, 並加入自殺基因及時清除car-t。

參考文獻

[1]郭軒辰,郭明軍.CAR-T免疫治療腫瘤的展望與挑戰[J].世界最新醫學資訊文摘, 2018,18(A2): 98+100.

免疫治療是癌症治療的第三次革命，很多腫瘤患者對免疫治療都抱著很大的希望，在免疫治療的同時，部分患者也會出現不同的副作用，免疫治療的副作用不同於其他型別癌症治療常見的副作用，那麼當免疫治療出現副作用時腫瘤患者應該如何應對呢？

與許多癌症治療方法一樣，疲勞往往是最常見的副作用之一。此外，免疫治療還會引起全身炎症，包括面板炎症（色素變化，皮疹和皮膚髮癢）、肺癌炎症（咳嗽和胸痛）以及結腸炎症（腹痛和腹瀉）等。其中，一種雖然罕見但更加相關的副作用是下垂體炎，也就是腦下垂體炎症。下垂體炎只能透過血液檢測診斷，但患者可能會出現疲勞、發燒或頭痛。值得注意的是，免疫治療副作用並不傾向於與癌症型別有關，相反，往往與患者接受的免疫治療藥物型別相關。

雖然患者出現的免疫治療副作用不同，但大多數的副作用都會在治療的前幾周到幾個月內出現，也可能在數月或數年後出現。經過適當的治療，副作用可以在一至三週內消退。然而，由於這些免疫治療方法目前相對較新，目前還沒有關於多年後是否出現延遲副作用的資料。腫瘤患者在免疫治療後要注意時刻注意自己的身體變化，並與醫生保持開放式溝通。接受免疫治療的患者可能已經接受了化療，因此他們通常能夠比他們預期的更好地應對輕微副作用，如咳嗽、皮疹或疲勞。如果患者出現腹瀉，抗腹瀉藥物可能導致危及生命的併發症，因此醫生首先建議嘗試改變飲食，例如限制乳製品。如果副作用嚴重，其他藥物可能會有所幫助。例如，可以口服類固醇，幫助將炎症降到更為安全的水平。

免疫檢查點抑制劑，也就是PD-1包含Opdivo，Keytruda，以及我們國內廠家正在積極進行臨床試驗的藥物，其治療特點與化療、放療及靶向治療是完全不同的，使用PD-1治療的患者如果一旦有效就可能達到長期生存，最近調查到的歐狄沃的五年生存率相比之前的化療提升了非常多。但是我們臨床應用對這些藥物還是存在不足，對於這一方面也有了相應的應對。國內首家肺癌免疫治療門診中國肺癌專家吳一龍教授發起了國內首家肺癌免疫治療門診，在作為媒體代表與吳教授交流時，他提到很多免疫治療中一些不常見到的現象，比如免疫肌炎等，但我們不能因此而諱疾忌醫，免疫檢查點抑制劑是最近幾年腫瘤治療領域的突破，因此會透過肺癌免疫治療門診來了解這些問題，進而探索可能的解決辦法。附上當時訪談的連結，如需要可以詳細閱讀。IO-MDT，是一個添加了免疫治療的多學科會診MDT是多學科會診，IO-MDT則是添加了免疫治療的多學科會診，其實也是提倡在免疫治療期間，不同學科的專家一起為患者出現的症狀進行護航。探討副作用的處理策略。以便於我們更好地使用好這類藥物。

免疫治療的出現，是癌症治療領域的革命性變革。它的出現，使無數晚期癌症患者重燃了延續生命的希望。

2018年開始，免疫治療藥物逐步在中國獲批上市。可以說，免疫治療的火爆程度，讓很大部分的患者願意付“千金”而一試，甚至是超適應症而使用。

但是，免疫治療也存在自己的不足之處。今天，美中嘉和就為您揭開免疫治療的另一個不足之處——不容忽視的毒副作用。

雖然免疫檢查點抑制劑在控制腫瘤生長、提高生活質量以及延長生存時間方面具有顯著的優勢，但是其產生的毒副作用卻令人擔憂。

不同免疫治療方案導致的致死性免疫相關不良反應的型別存在顯著差異。

致死性免疫相關不良反應通常發生在治療開始後的早期。

在接受免疫治療時，要小心謹慎觀察不良反應的發生跡象，並與醫生進行溝通。

免疫治療，也被稱為免疫檢查點抑制劑，靶向的是T細胞表面的眾多抑制受體及其相應的配體。這些抑制受體與啟用受體共同調控著免疫T細胞，促進其對腫瘤細胞的破壞。

在這些抑制受體中，最著名的就是PD-1和CTLA-4。是作用於這兩個靶點的藥物的橫空出世，開啟了癌症免疫治療的時代。

FDA批准的免疫檢查點抑制劑

致死性免疫相關不良反應令人擔憂

近日，一項迄今為止最大規模的關於免疫檢查點抑制劑致死性副作用的回顧性研究，發表在《JAMA Oncology》上。

這份研究的結果顯示，雖然免疫檢查點抑制劑在控制腫瘤生長、提高生活質量以及延長生存時間方面具有顯著的優勢，但是其產生的毒副作用卻令人擔憂。

這項評估性研究調查了超過1600萬份病例報告，從中篩選了31059份免疫檢查點抑制劑相關的病例，並確定了613例致死性免疫相關不良反應的發生。

613名患者中，193人接受Ipilimumab單藥治療，333人接受抗PD-1/PD-L1治療，87人接受抗PD-1/PD-L1+抗CTLA-4聯合治療。

抗CTLA-4治療（全部為Ipilimumab）的患者主要為黑色素瘤，而抗PD-1/PD-L1治療的患者主要為肺癌（54%），黑色素瘤（18%）以及泌尿生殖系統癌症（10%）。

不同治療方案導致致死性免疫相關不良反應的型別存在顯著差異

Ipilimumab單藥治療

結腸炎/腹瀉是最常見的（70％），肝炎（16％）和肺炎（8％）的發生比例非常小。

抗PD-1/PD-L1單藥治療

具有廣泛分佈的致死性免疫相關不良反應，包括肺炎（35％），肝炎（22％），結腸炎（17％），神經系統問題（15％）和心肌炎（8%）。

聯合治療

導致死亡最常見的原因是結腸炎（37％），心肌炎（25％），肝炎（22％），肺炎（14％）和肌炎（13％）。並且，肌炎和心肌炎經常共同發生。

同時，隨著時間的推移，抗PD-1/PD-L1和聯合治療導致的死亡絕對數量大幅增加，2017年和2018年1月佔所有致死性免疫相關不良反應死亡人數的65％。

此外，研究人員進一步確定了不同致死性免疫相關不良反應導致的死亡風險差異。

心肌炎導致最高的死亡風險，致死率為39.7％；

肺炎，肝炎，肌炎，腎炎以及神經系統和血液學毒性均存在10％-17％的致死率；

下丘腦炎，腎上腺皮質功能不全和結腸炎的致死率最低，分別為2％，3.7％和5％。

瞭解致死性免疫相關不良反應的臨床特徵，

可以幫助患者更好地規避風險

研究人員更深入地探究了致死性免疫相關不良反應的臨床特徵，以便幫助患者更好地規避風險。

致死性免疫相關不良反應通常發生在治療開始後的早期。

聯合治療的致死性免疫相關不良反應出現在治療開始後的第14.5天；

抗PD-1和Ipilimumab單藥治療的致死性免疫相關不良反應都出現在治療開始後的第40天。

而中位死亡時間分別出現在Ipilimumab單藥治療，抗PD-1/PD-L1治療以及聯合治療開始後的第63天，第43天以及第35天。

致死性免疫相關不良反應的死亡率是多少

下一個重要的問題是，不同治療方案由於致死性免疫相關不良反應而導致的死亡率究竟是多少？

一項涉及19217名患者的薈萃分析顯示，

抗PD-1治療的不良反應相關死亡率為0.36％；

抗PD-L1治療為0.38％；

抗CTLA-4治療為1.08％；

抗PD-1/PD-L1+抗CTLA-4聯合治療為1.23％。

並且，從症狀發作到死亡的中位時間為32天。

寫在最後

關於免疫相關不良反應的發生機制，人們還不十分清楚。

免疫治療可能增加了T細胞對抗腫瘤和健康組織中存在的抗原的活性；或者增加了先前存在的自身抗體水平；當然，免疫治療也可能增加炎性細胞因子的水平，引起炎症發生。

而對於免疫治療所引起的嚴重不良反應，癌症患者能夠做的是，不要盲目嘗試免疫治療，聽從醫囑。在接受免疫治療時，小心謹慎觀察不良反應的發生跡象，並與醫生進行溝通。

目前，治療免疫相關不良反應的大多為糖皮質激素或是其他免疫抑制劑。

說了這麼多，也算是為免疫治療“降降火”。任何事物都有兩面性，我們不能因為免疫治療的優越療效而瘋狂吶喊，也不能因為其可能發生的不良反應而棄之如敝屣。

畢竟，不是所有的患者對於免疫治療都有效，也不是所有的患者在接受免疫治療時都會出現不良反應。