血栓是由纖維蛋白和血細胞組成的, 可發生於迴圈系統的各個部位, 包括靜脈、動脈、心腔和微迴圈。

血小板活化與凝血系統啟用在血栓形成過程中具有重要作用, 這兩個基本機制在體內緊密聯絡, 因為凝血系統啟用後產生的凝血酶, 是一個強有力的血小板活化因子, 血小板活化後又將促進凝血過程。

抗栓治療應針對凝血系統和血小板兩個環節, 分別稱為抗凝治療和抗血小板治療。普通肝素是臨床上最常使用的抗凝藥物之一。

肝素是一種從動物體內得到的硫酸化多糖, 存在於哺乳動物肥大細胞分泌的顆粒中, 是臨床上應用最廣泛的抗凝藥物之一。

早在1916年, 美國學者McLean發現從動物肝臟中提取出的一種物質可以使凝血時間明顯延長, 兩年後這種有抗凝作用的物質被稱為肝素。

20多年以後, Brinkhous及其同事證實, 肝素本身不能直接滅活凝血因子, 肝素的抗凝活性是透過一種血漿輔助因子來實現的。

1968年, Abildgaard將這種輔助肝素的因子命名為抗凝血酶Ⅲ (ATⅢ) , 現在一般稱為抗凝血酶 (AT) 。20世紀70年代後肝素抗凝的機制逐漸被人們所認識。

肝素能夠與抗凝血酶 (AT) 結合, 催化滅活凝血因子Ⅱa, Ⅹa, Ⅸa, Ⅺa和Ⅻa, 這是肝素抗凝作用的主要機制。

AT有一個精氨酸反應中心可以和凝血因子的絲氨酸活化中心共價結合, 從而使含有絲氨酸活化中心的凝血因子 (Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa和Ⅻa等) 失去活性。在沒有肝素存在的情況下, AT滅活凝血因子的速度非常緩慢。

肝素可以和AT的賴氨酸部位結合, 使抗凝血酶的精氨酸反應中心構象發生改變, AT由慢性凝血酶抑制劑變為快速抑制劑, 滅活凝血因子的速度可以增加1 000~2 000倍。肝素和AT結合後可以脫落參與再利用。

肝素啟用肝素輔因子Ⅱ而直接滅活凝血因子Ⅱa, 這是肝素抗凝的另一個機制。該作用是電荷依賴性的, 不依賴戊糖結構, 需要較高的肝素濃度。

肝素還能夠促進與內皮結合的組織因子途經抑制物 (TFPI) 的釋放, TFPI與因子Ⅹa結合並滅活Ⅹa, 形成TFPI/因子Ⅹa複合物, 該複合物內的TFPI然後滅活與組織因子結合的因子Ⅶa。肝素透過該途徑可抑制內皮損傷和粥樣斑塊破裂所導致的血栓形成, 可能是肝素類藥物預防血栓形成的主要機制, 越來越受到人們的重視。

[1]史旭波,胡大一.低分子量肝素及華法林的抗凝機制及相關臨床問題[J].臨床薈萃, 2007(20): -1447.

[2]史旭波,胡大一.肝素的抗凝機制及臨床相關問題[J].臨床薈萃,2007(18):1293-1295.

肝素最主要的抗凝作用依賴於抗凝血酶Ⅲ，肝素與抗凝血酶Ⅲ結合以後，使抗凝血酶Ⅲ的構型發生變化，並能夠與多種凝血因子結合，抑制這些凝血因子，從而達到抗凝的目的。具體的機制見下文分析。

人體的凝血系統

在瞭解肝素是如何抗凝血之前，我們應該先了解一下，人體的血液為什麼會凝固，或者在什麼情況下會凝固。大家在生活中可能都有一定的經驗，比如說我們的手指破了以後會出血，這個時候即便你不管它，很快在出血的地方就會形成血凝塊，血流也就會自動停止，這就是人體凝血系統在發揮作用。

簡單來說，血液凝固的實質就是，將血漿中的可溶性的纖維蛋白原變成不可溶的纖維蛋白的過程。但這個過程是很複雜的，參與凝血因子包括，以羅馬數字編號的12種因子和前激態釋放酶、激態釋放酶、高分子量激肽原、血小板磷脂等。凝血的啟用過程類似於一個鏈式反應，目前認為有兩條通路可以發生凝血，即內源性通路和外源性通路。

內源性通路：內源性通路是指凝血過程完全依靠血漿內的凝血因子，逐步使凝血因子X啟用，完成凝血過程。

外源性凝血途徑：外源性凝血途徑是指，凝血過程是被損傷的血管外組織釋放的凝血因子Ⅲ所發動，啟用凝血因子X，後面的過程和內源性凝血途徑是一樣的。

凝血機制那些能夠起到抗凝作用的藥物，就是能夠在以上凝血過程中能夠抑制某一環節，達到抗凝的目的。針對不同的位點有不同的抗凝藥物，肝素就屬於凝血酶間接抑制藥，對凝血酶進行了抑制，那麼凝血酶就不能將可溶性的纖維蛋白原轉變為不可溶性的纖維蛋白，從而達到靠你的目的。反過來針對這一過程也可以製作出一些藥物，加速這個過程，那麼就起到止血的作用。肝素抗凝的具體機制

請問我們說過，雖然人體的凝血系統有內源性通路和外源性通路，但是不管什麼途徑最後，都是要交，凝血酶原變成凝血酶，而凝血酶是直接能夠催化不溶性的纖維蛋白原變為可溶性的纖維蛋白的酶。因此大多數的抗凝藥都是圍繞著凝血酶來做文章的，肝素也不例外。

肝素分子結構

肝素最早是從肝臟中分離而來，因此稱為肝素。肝素是由D-葡糖胺，L-艾杜糖醛酸以及D-葡糖醛酸交替組成的黏多糖硫酸酯。肝素具有很強的抗凝作用，因此生理狀態下血液中幾乎不含肝素。透過靜脈注射肝素10分鐘以內，血液凝固時間及部分凝血酶時間均明顯延長，能夠維持3~4小時的作用。

肝素與抗凝血酶Ⅲ結合以後可以使抗凝血酶Ⅲ的構型發生改變，抗凝血酶Ⅲ的活性部位就會被充分的暴露，暴露以後能夠更好的跟凝血因子相結合，從而抑制凝血因子。其中抗凝血酶Ⅲ可以和凝血酶形成複合物，這導致凝血酶的作用減弱，而肝素可以加速這一反應，速度可為千倍。凝血酶的作用減弱以後，那麼纖維蛋白原變為纖維蛋白的過程就會減弱，凝血的時間就會大大延長。此外肝素還可以抑制血小板的聚集，這一機制可能也是透過抑制凝血酶的作用而產生效應。

肝素抗凝作用點肝素的臨床應用

由於肝素具有很好的抗凝作用，因此它主要應用於一些血栓相關的疾病，比如深靜脈血栓、心梗、肺栓塞、周圍動脈血栓以及各種原因的血液高凝狀態等，主要是防止血栓的形成和擴大。但是肝素也有一定的缺點，比如說它會有出血的風險，使用時需要嚴格掌握劑量，再者它可能會導致血小板減少，並且有一定的過敏的風險。

血栓示意圖低分子肝素

低分子肝素和普通肝素相比，其分子量要低，它可以是從普通肝素直接分離得到，則是由普通肝素降解後再分離得到。低分子肝素的特點是，它具有選擇性抑制活化行凝血因子X的活性，而對凝血酶及其他凝血因子影響較小。因此它與普通肝素相比，具有更精準的靶點抑制作用。

與普通肝素相比，低分子肝素的臨床應用具有抗凝計量容易掌握、個體差異性小、一般不需要監測抗凝活性、毒性較小、安全、作用時間長的優點。

總結

肝素主要是透過間接抑制凝血酶的活性，達到抗凝的目的，是臨床上非常常用的一種抗血栓的藥物。除了肝素這一類，還有其他各種型別的抗凝藥，有些則是直接作用於凝血酶的，比如我們熟悉的華法林、水蛭素等。具體選用哪種抗凝藥，根據不同的情況，選用不同的抗凝藥。

肝素因為首先在肝臟發現而得名，其實它也存在於肺、血管壁、腸粘膜等組織中，是動物體內一種天然抗凝血物質。現在主要從牛肺、豬小腸當中提取。他的抗凝抗凝機制主要有以下幾個：

1、 抑制血小板的黏附聚集

2、 增強蛋白c的活性，刺激血管內皮細胞釋放抗凝物質和纖溶物質。

3、 增強抗凝血酶3與凝血酶的親和力，加速凝血酶的失活；

4、 抑制血小板，增加血管壁的通透性，並可調控血管新生

其中增強抗凝血酶Ⅲ活性是最主要的。肝素能與抗凝血酶Ⅲ結合，形成抗凝血酶Ⅲ複合物，加速對凝血因子的滅活。

主要作用有：①抗凝血酶Ⅲ由肝臟和血管內皮細胞產生，可滅活FⅪa～FⅫa，為最主要的抗凝物質，佔凝血酶抑制活性的75%。②肝素是一種酸性粘多糖，主要由肥大細胞和嗜鹼性粒細胞產生。肝素具有較強的抗凝作用，但缺乏抗凝血酶Ⅲ時，其抗凝作用很弱。因此肝素主要透過增強抗凝血酶Ⅲ的活性而發揮間接抗凝作用(肝素與抗凝血酶Ⅲ結合後，可使後者的抗凝作用增加2000倍)。此外，肝素還可刺激血管內皮細胞釋放大量TFPI而抑制凝血過程。