PD-1(programmed death 1)程式性死亡受體-1：是一種重要的免疫抑制分子。為CD28超家

族成員,其最初是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11克隆出來。以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。

PD-1是透過解除腫瘤逃避免疫系統能力的新型免疫療法。癌細胞逃避摧毀的一種方法，是透過在它的表面產生一種稱為程式性死亡配體-1（PD-L1），這種PD-L1聯接到一類免疫細胞T細胞的PD-1蛋白上。當PD-L1與PD-1聯接以後，T細胞就不能夠發現腫瘤和向免疫系統發出攻擊腫瘤的訊號。該免疫療法的設計思路是，給予腫瘤患者針對PD-1或PD-L1的一種抗體蛋白質，將使前兩種蛋白質不會聯接，T細胞的功能也不會關停—美國已經有抗PD-1藥物的臨床試驗，證實了這一策略，證明這種機理治療癌症的成效顯著。

美國應用PD-1抑制劑，在非小細胞肺癌、黑色素瘤和腎細胞癌患者中展開了不同期次和規模的試驗。適用PD-1的患者為接受1~5種治療後出現疾病進展的轉移性黑色素瘤、結直腸癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或腎癌等患者，部分病人腫瘤縮小，證明其總有效率為18%-28%。

英語PD-1很好理解，中文卻很難找到一個相對應的詞語，所以就乾脆直呼其音吧。PD-1就是 Programmed Death-1 的簡稱，一種細胞膜蛋白受體，調節免疫細胞功能的一個關鍵哨所，而PD-L1是一種能和PD-1蛋白結合的配體。它們之間的特殊功能，多年來醫學界一直迷糊不解。近年來發現PD-L1一旦出現在腫瘤細胞膜上，機體的淋巴免疫細胞就眼睛不靈了，看不見腫瘤細胞了，或是不再把癌細胞當作外來細胞了。如此，癌細胞可以無憂無慮地生長，病人就患了癌症。

腫瘤就是由腫瘤細胞組成的肉塊，這些腫瘤細胞以自我為中心，不受控制，野蠻生長。如果人體的防禦機制正常，比如免疫功能正常，免疫細胞可以清除腫瘤細胞。但是，如果這些腫瘤細胞膜表面長出個三頭六臂，能夠抵抗免疫細胞的攻擊；比如腫瘤細胞膜上產生了PD-L1這樣一把魔劍，腫瘤細胞就可以迅速分裂繁殖，逐漸增大。

舉一個例子就容易明白，金庸小說中的舞劍高手，舞起來的時候，是不是水潑不入，針插不進。這個高手就像一個腫瘤細胞，他手中的劍就是PD-L1。如果奪了他手中的劍，就等於廢其武功，高手也就成了庸夫，極易攻破。所以PD-1抗體就是科學家們專門設計，用來解除腫瘤細胞抵禦功能的一種新型抗癌藥。它能阻止PD-L1與PD-1結合，腫瘤細胞失去了護身符，就好像裸身面對外界，從而遭受淋巴細胞的免疫襲擊。

現在的趨勢很清楚，PD-1/PD-L1抗體會很快在部分病人裡代替化療，特別是PD-L1陽性的病人。治療早期腫瘤肯定會是將來的方向。我們的研究發現，早期患者(一期或二期)沒有經過一系列對免疫系統有損傷的常規治療，免疫系統更健康。因此可以預測，他們使用PD-1/PD-L1抗體的效果可能會更好。

在中國，惡性腫瘤嚴重威脅著華人健康。近年PD-1單抗為代表的免疫治療蓬勃發展，為晚期腫瘤患者帶來新的希望。那麼PD-1單抗到底是什麼哪，是不是“抗癌神藥”？D醫生今天努力回答好這個問題。

2013年腫瘤免疫治療被評為“全球十大科學突破”

PD-1單抗的官方名稱叫做程式性死亡受體1(Programmed death 1,PD-1)/程式性死亡配體1(Programmed death ligand 1,PDL1)免疫檢查點抑制劑。

自2014年上市開始，PD-1單抗以超級黑馬的姿態橫空出世，陸續獲批了多種腫瘤適應症。作為全球藥物審批最嚴格的機構之一，美國FDA至今已經批准了十幾種PD-1抗體的適應症，這類藥物也被認為具有廣譜的抗癌效果。

2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予了發現免疫檢查點療法的兩位科學家。中國科學家陳列平教授也在PD-1單抗的機制以及臨床研究方面做出了傑出的貢獻。

美國FDA批准的PD-1單抗適應症

2018年諾貝爾生理或醫學獎授予免疫檢查點理論研究

做出傑出貢獻的陳列平教授

PD-1單抗到底“神奇”在哪？下面我們談談它的作用機理

首先說明一個概念：免疫監視。我們都知道免疫系統對人體健康至關重要，免疫力下降常常伴隨疾病發生。那麼免疫系統到底是什麼？又是怎麼發揮作用的呢？

我們可以將免疫系統理解為人體的保安隊，當有壞人入侵（細菌、病毒、癌細胞）時，保安隊聽到警報，檢視監控，定位壞人座標，長途奔襲，消滅壞人。這一個連貫的流程，就是人體免疫系統保衛人體健康的機理。免疫系統中分工明確，各司其職，有的負責發出警報（巨噬細胞），有的負責輔助（B細胞），有的負責補給（各種免疫因子），而親自上陣與癌細胞進行面對面搏鬥的主要是T細胞。這就稱為免疫監視理論。

正常狀態下T細胞識別殺傷癌細胞

正常狀態下T細胞識別殺傷癌細胞

第二個概念是免疫逃逸。壞人是狡猾的，癌症細胞會想盡辦法隱藏自己，避免被免疫系統消滅。癌細胞發現T細胞上常常帶有PD-1這個開關，只要按動這個開關T細胞就會進入休眠狀態，要麼發現不了癌細胞，即使發現了癌細胞也不是他的對手。於是癌細胞試圖按動PD-1開關，最終他們發現了PD-L1這個武器，就像一把鑰匙配一把鎖一樣，PD-L1能夠完美地和PD-1結合到一起，隨後開啟PD-1開關。透過這個方法，癌細胞躲避了T細胞的殺傷，逃過了免疫系統的監視。這個機制就叫做免疫逃逸。

癌細胞透過PD-1/PD-L1通路抑制T細胞功能

瞭解免疫逃逸的機理之後，我們就有了應對方法，只要關掉PD-1開關，喚醒沉睡的T細胞，就可以讓他重新上陣殺敵。科學家發現只要使用藥物將T細胞的PD-1封閉，就像給家裡的開關配上防水保護盒一樣，就可以阻止PD-1/PD-L1通路啟用，使T細胞重新投入戰鬥，殺死癌細胞。這個藥物就是今天我們臨床使用的PD-1單抗。

阻斷PD-1/PD-L1通路後，重新啟用T細胞

並非所有患者都適合PD-1單抗，以肺癌為例，根據目前中國的治療指南和推薦，主要的關注點是2個：驅動基因突變狀態 和PD-L1表達狀態

驅動基因突變狀態：非小細胞肺癌中有明確針對性藥物的分子突變，包括：EGFR、ALK、 ROS-1

目前推薦在沒有驅動基因突變的患者中使用PD-1單抗，原因在於有突變的患者首選用相應的靶向藥物，治療效果要好於PD-1單抗治療

PD-L1表達狀態：腫瘤細胞表面表達的PD-L1蛋白的比例，通常以百分比的形式呈現，如1%，20%，80%等

專家推薦PD-L1高表達（>=50%）的患者可以用PD-1單抗作為首選治療；而PD-L1低表達的患者可以用PD-1單抗聯合化療同時治療。

首先是長期獲益的可能：臨床上觀察到一部分患者能夠從PD-1單抗的治療中獲得很長時間的獲益，有的患者腫瘤控制的時間甚至長達5-10年，這種效果對於驅動基因陰性的患者，在沒有免疫治療的時代是不敢想象的。

其次是不化療的可能：提到化療，大家第一反應都是反感甚至恐懼。在多年的各種影視劇的渲染下，化療可謂“臭名昭著”。強烈的化療副反應是大家恐懼的原因。不化療，是很多腫瘤患者的願望。這種想法在以前可謂“奢望”，而現在成為可能，臨床研究顯示對於PD-L1高表達（>=50%）肺癌患者，PD-L1單藥（注意是單藥）療效優於標準化療，因此這類患者可以享受一段不化療的時光。

此外PD-1單抗還有“百搭”的特點：臨床研究已經正式PD-1單抗和化療或者放療聯合使用，可以達到1+1>2的效果，能夠明顯提升原有方案的療效。

談了很多PD-1單抗的優點，但PD-1單抗並非完美無缺，也會引起一些不良反應，並且這些反應常常重新整理腫瘤科醫生的認知，近年透過不斷總結，也總結出了一些識別和處理不良反應的經驗。

針對免疫治療不良反應的臨床指南

PD-1單抗不良反應主要和過度啟用免疫反應有關，最常見的發生部位在面板、甲狀腺、胃腸道、肝臟等，大部分為輕度反應，只有少部分發展為重度反應。治療原則是輕度反應及時停藥觀察，重度反應停藥後加用激素甚至聯合使用免疫抑制劑。雖然存在這些不良反應，但總體而言PD-1單抗的安全性還是值得肯定的。

腫瘤免疫時代到來，肺癌患者是獲益最大的人群。PD-1單抗在腫瘤臨床治療中已確立堅實地位，療效和安全性得到廣泛認可。但是，PD-1單抗不是神藥，只對適合的人群有效果，也可能造成一系列的不良反應，目前對PD-1單抗治療的經驗仍在不斷積累的過程中。

正常人體免疫T細胞，免疫系統就像是我們身體裡的警察，一旦發現有 “不法分子”（異物，病原體等）出現，他們就會出動將他們一網打盡。免疫細胞上有一個蛋白叫做PD-1，也就是調動警察部隊的“兵符”。

而狡猾的腫瘤細胞則會釋放迷魂煙，產生一種免疫球蛋白樣的分子，這便是 PD-L1，PD-1和PD-L1相結合，則會讓免疫系統警察誤認為這些腫瘤細胞是良民，而不去主動攻擊，從而導致腫瘤的生存。目前的PD-1抗體藥的作用就是提前和腫瘤細胞產生的PD-L1相結合，從而阻斷了腫瘤細胞對免疫細胞的“矇蔽”，讓免疫細胞得以保持活性，對腫瘤細胞產生殺傷。

PD-1免疫治療技術科普，以下內容我參考的國際知名期刊Nature的科普影片，剛剛翻譯的，我覺得講的還是很通俗易懂的。

免疫治療（immunotherapy）通俗地講將就是利用你本身的免疫系統去幫助治療疾病的方法。與常規的化療、手術和靶向治療不同的是，免疫治療針對的靶標不是腫瘤細胞和組織，而是人體自身的免疫系統。

癌症的治療領域，現代醫學擁有了許多武器，其中最靈活的武器之一，是一種叫做單克隆抗體的"Y"型物質。我們人類的免疫系統本身是可以自行製造抗體的，他們每一種都對應一個特定的靶標（比如一種毒素、細菌或病毒）。當他們結合到靶標上的時候，就會發出訊號，巨噬細胞聞訊趕來一口吞掉細菌。這些自然形成的抗體是頗為有效的！

20世紀70年代，經過科學家的努力終於找到了在體外量產它們的辦法。他們能夠提取出靶向特定目標的任何抗體，製造出大量完全一致的克隆體。這也就意味著人們可以製造出幾乎任何疾病的單克隆抗體。順著這個思路來到了癌症治療上，那些生長開始失控的突變細胞（癌細胞）是可以致人於死地的。但是，人體的免疫系統並非毫無防備，隆重介紹的就是細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic lymphocyte,CTL），它是一種白細胞，能夠偵測到被感染或發生突變的細胞。

當它發現這樣的突變細胞時，就會分泌毒素，啟動其自毀程式（細胞程式性死亡）。但CTL有時候還需要剎個車，因為如果它的戰意過於高昂，免疫系統就有可能去誤傷健康的細胞。研究發現，當啟用一種名叫PD-1的分子時，就能關掉CTL。狡猾的癌細胞也利用這樣一個機制來保護自己，許多癌細胞會用一種名叫PD-L1的反受體來保護自己。

這時候單克隆抗體出手的時候就到了。科學家使用兩種型別單抗：一種與PD-1結合，抑制PD-1的開關，另外一種與PD-L1結合，來阻止這個開關的形成。多虧了這些單克隆抗體，所有的CTL都被充分啟用，能夠將癌細胞屠殺殆盡。

免疫療法，顧名思義，是透過啟用人體免疫細胞，來殺傷癌細胞的一種腫瘤治療理念。

淋巴T細胞是重要的免疫細胞，可直接對抗入侵人體的病毒、細菌，以及變異的細胞等。而PD-1是免疫T細胞表面的受體蛋白，可以與癌細胞表面PD-L1蛋白質結合，抑制免疫T細胞的免疫攻擊。

現在，人們將透過封閉T細胞上的PD-1，阻斷其與癌細胞表面PD-L1結合，解除腫瘤細胞對免疫細胞的免疫抑制，進而恢復攻擊性，殺傷癌細胞的藥物，現在被稱為“PD-1”；而與之相對，透過抑制PD-L1起效的，被稱為“PD-L1”。

目前，中國藥監局已批准首款“PD-1”——百時美施貴寶的納武利尤單抗注射液上市，主要用於標準化療治療失敗的晚期非小細胞肺癌治療。但，免疫療法不是萬能神藥。試驗表明，與現有二線標準治療相比，納武利尤單抗，可使晚期非小細胞肺癌患者中位總生存期延長3個月左右。

在正常機體的免疫系統中，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１通路的啟用能夠抑制Ｔ淋巴細胞的相關免疫功能，促進調節性Ｔ細胞的抑制功能，進而可以減少機體的免疫反應對外周正常組織的損害和炎症反應，防止自身免疫性疾病的發生，從而維持正常個體的自身免疫耐受。

腫瘤細胞透過表達ＰＤ－Ｌ１來降低腫瘤細胞的免疫原性，不被機體免疫系統所識別，從而逃避機體的免疫攻擊，使腫瘤細胞免於機體免疫系統的監視和清除。故而以PD-1/PD-L1為代表的免疫治療成為繼手術治療、化療、放療、分子靶向治療之後的新焦點。PD-1/PD-L1抑制劑在一系列腫瘤治療中也顯示出了巨大的臨床潛力。

復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科主任醫師郭偉劍教授表示：

腫瘤免疫治療是近年來的研究熱點，以往傳統的免疫治療對多數腫瘤基本沒有效果，但是PD-1抗體藥物的誕生在臨床療效方面取得了一定突破，已發現其對多種腫瘤有效。

PD-1的全稱是程式性死亡受體1，其廣泛表達於免疫細胞，是一種重要的免疫抑制分子。PD-1的主要配體為PD-L1。兩者結合後就會抑制免疫系統，使免疫系統不再正常工作，也就無法遏制腫瘤細胞生長。只要控制住PD-1或PD-L1中的其中一個，不讓兩者結合，就可以讓免疫系統繼續發揮作用，從而控制腫瘤。

目前，全球上市的PD-1或PD-L1抑制劑藥物共有5個，其中PD-1抗體藥物納武利尤單抗(Opdivo）和派姆單抗(Keytruda)已經在中國取得上市資格。此外，還有多箇中國產的PD-1或PD-L1抗體藥物正在研發中。

PD-1的全稱為程式性死亡1，是一種重要的免疫抑制分子。

就在昨天，2018年12月17日，由中國企業獨立自主研發的PD-1免疫抑制劑「特瑞普利單抗注射液」正式被藥監局（NMPA）原（CFDA）批准上市了！

除PD-1免疫抑制劑「特瑞普利單抗注射液」外，藥監局分別在2018年的6月15日和7月25日批准BMS的Opdivo（納武利尤單抗）MSD的Keytruda（帕博利珠單抗）在大陸上市。

再來說PD-1免疫療法是什麼：

在人體生長髮育過程中，免疫系統是人體的護衛軍隊，而免疫系統中淋巴T細胞則是主力軍，負責發現對人體有害的病原體細菌病毒等，並消滅他們！

T細胞是根據細胞膜上不同種類和數量的蛋白質來鑑別是否是正常細胞，而“聰明”的癌細胞表面會產生一種特殊的蛋白質（PD-L1）和T細胞結合，讓T細胞誤認為這是正常細胞，更恐怖的是會誘導T細胞自動凋亡，人體免疫力降低。

如圖所示，癌細胞表面的PD-L1和T細胞表面的PD-1結合，誘導T細胞凋亡。癌細胞得以生存繁殖。

而PD-1和PD-L1免疫抑制劑就是基於以上原理，PD-1抑制劑和T細胞表面的PD-1結合；PD-L1抑制劑和癌細胞表面的PD-L1結合，這樣的話癌細胞就會“原形畢露”，T細胞就會再次正確識別出癌細胞，並消滅它。

所以，PD-1/PD-L1免疫抑制劑是透過提高自身免疫力來抗擊癌細胞，而不是直接殺死癌細胞。

癌症的治療手段包括手術治療、化療、放療、靶向治療、免疫治療等。近些年來，免疫治療成了熱門的話題，2018年的免疫治療藥物K藥和O藥的上市，以及中國產的免疫治療藥物獲批上市，一時之間，很多腫瘤患者對免疫治療“心生嚮往”，有些患者甚至把免疫治療當做“神藥”，或者當做“最後一根救命稻草”。2018年也被一些人稱為中國的免疫治療元年。

事實上，免疫治療在近40年期間進展緩慢，近幾年才真正全面大規模進入臨床。相比手術治療、放化療，免疫治療與傳統的腫瘤治療方法不同。免疫治療是透過啟用體內免疫系統，以增強機體抗腫瘤的免疫應答，或解除腫瘤細胞對機體免疫的抑制作用來達到清除或抑制腫瘤的目的。也就是說它抗腫瘤的武器是人體內的免疫系統。

免疫治療，也分為細胞免疫、免疫檢查點抑制劑、CAR-T等。現在應用最為廣泛的是免疫檢查點抑制劑——也就是PD-1/PD-L1這個檢查點。在這方面國內的研究並不算落後，目前獲批的PD-1藥物很多（大致是四個中國產的，4個國外的PD-1/PD-L1藥物）。預計未來還會有多個。其它的檢查點抑制劑還有CTLA-4的。

在人體內負責免疫的細胞包括多種，NK細胞，巨噬細胞，T細胞等等。T細胞就是比較積極的一種。但是人體自身會調節控制，T細胞過於活躍時候人體也會有很多反應，比如發熱，過敏等等；T細胞不活躍就沒辦法殺死很多入侵的病毒細菌。人體是如何調節的呢？在T細胞周圍有很多訊號通路，PD-1/PD-L1就是其中主要的一個，其中PD-1是受體，PD-L1是配體。此外還有多個識別通路。（見下圖）

這些訊號通路的作用就是如果能準確結合，T細胞就不發動攻擊。相當於身份識別的通行證。幾乎所有病毒細菌都很難透過這個識別，畢竟自身的和外界入侵的區別很大。但是癌細胞不同，它是自身細胞突變造成的，很多癌細胞就繼承了原有的識別機制。沒繼承的早早就被T細胞“幹掉”了，不會發展成癌症。繼承PD-1/PD-L1通路的突變細胞（癌細胞）就可以躲過T細胞,，在人體內“興風作浪”。

說了這麼多機制估計聰明的看官都理解了。PD-1/PD-L1免疫療法實際上被稱為“PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑”。顧名思義就是抑制住PD-1/PD-L1通路。就是說T細胞對過來的其它細胞不識別，先攻擊。這樣雖然有些癌細胞帶著識別訊號來了，不少意思，這次T細胞不看證先打死再說。

為什麼PD-1/PD-L1藥物可以控制這個識別通路？因為研究發現自然界中識別時只需要的非常弱的結合力；而藥物經過提純後這個結合力可以比正常的高出幾萬倍以上。也就是說藥物提前把通路都佔滿了，別的無法識別。（下圖中分別是正常的結合左，納武利尤單抗藥物的結合中，帕博利珠單抗的結合右）

可以看出藥物的結合面遠遠超過正常的結合面。

那麼PD-1/PD-L1免疫療法就很有效了？並不是，一方面是癌細胞還有其它通路，目前醫學上不可能把所有通路都堵上，這樣就有非常大的免疫副作用；另一方面癌細胞還可能有其它逃逸機制。總體來說大部分晚期實體瘤治療時的有效率不是很高，也就不到20%。有研究發現一些生物標誌可以提升治療的有效率，比如PD-L1蛋白表達；MSI-H（微衛星高不穩定）；TMB-H（腫瘤突變負荷高），符合這幾種情況的患者使用PD-1/PD-L1藥物有效率更高。今年5月也有研究認為IL-8（白介素-8）的表達過高，使用PD-1/PD-L1藥物的治療效果不好。看來這一情況還會有很多研究。

另外PD-1/PD-L1免疫治療時調動人體自身的T細胞，雖然副作用小於傳統化療，但是仍有一些常見副作用：皮疹、發燒、噁心嘔吐、間質性炎症也會有出現；最後一點就是藥物起效較慢，大約3個月後才能起效，這部分情況對於一些病情緊急的患者來說就難以使用了。