PD-1這個抗癌新藥確實不錯,最近召開的2017年AACR年會公佈了一項重磅的臨床資料：對於多線治療失敗的晚期非小細胞肺癌患者，使用PD-1抗體治療的5年生存率達到16%；而根據歷史資料，這些晚期患者使用傳統治療的5年生存率不足5%，PD-1抗體提高了至少3倍，針對多種實體瘤都有效，不過有效率不高，一般在20%-40%；副作用不大，跟化療比小多了。一旦起效，患者有機會獲得一個長期的緩解，PD-1有效的患者有60%的機會活過5年。

化療的話，副作用忒大，患者根本無法忍受，吃什麼吐什麼，還要掉光頭髮，誰能忍受。

所以PD-1 免疫療法是最好的選擇，不管怎麼樣，千萬不要放棄所有的機會，治療的同時也要注意安撫患者的情緒，心態極其重要啊！祝早日康復！

PD-1降低癌症死亡率是他的原理決定的，我們的免疫系統實際上非常強大，可以清除大多數外來的東西，也包括腫瘤，但可惜的是，面對腫瘤我們的免疫系統經常不工作，警察和賊實現了和平共處。原因是什麼呢？因為賊很聰明，在長期與警察的鬥智鬥勇中學會了偽裝自己，把自己打扮成正常人，甚至想法賄賂警察，這樣就導致警察看到賊也視而不見。我們的免疫系統就是被腫瘤欺騙了，完全無視腫瘤的存在，腫瘤就肆無忌憚瘋狂增值，威脅我們的生命！

PD-1抑制劑的作用就是撕開腫瘤偽裝的面紗，讓腫瘤重新暴露在我們的免疫系統之下，讓免疫系統發現原來如此多的腫瘤存在，再次啟用免疫細胞，讓免疫系統轉向到殺滅腫瘤細胞的方向上來，一旦實現了這種轉向，免疫系統將發揮強大的抗腫瘤作用，迅速清理和追殺全身的腫瘤細胞，幸運的人甚至可以利用自身免疫系統徹底清除癌症，實現完全緩解，直至達到所謂臨床治癒！這是了不起的進步，讓人類真正看到了戰勝癌症的曙光。

可惜的是，腫瘤實在太狡猾了，封堵了PD-1這條逃逸通道，不代表腫瘤不能尋找到其他逃逸通道，這也正是目前PD-1療法有效率還不夠高的真正原因。隨著我們研究的深入，越來越多的逃逸機制被發現，PD-1的聯合療法也變得越來越有效，終有一天可以實現更高的有效率。

PD-1 通路的抑制在腫瘤治療中的效應和臨床應用：今天吉利德康有幸請到解放軍306醫院顧建文院長為廣大讀者詳解當今世界最炙手可熱的抗癌“神藥”—PD-1抑制劑的作用機理及當前的臨床研究與實踐，為眾多腫瘤患者解惑。目前困擾患者最多的問題就是PD-1抑制劑的有效率問題，如何提高抗腫瘤的有效率是如今最熱門的研究方向，相信在不久的將來，PD-1抑制劑以及各種聯合療法將極大的提升這一新型療法的作戰能力，為腫瘤患者帶來生的希望。

PD-1(programmed death 1)程式性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。為CD28超家族成員,其最初是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11克隆出來。以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應的抗體也可以起到相同的作用。

程式性死亡蛋白1（PD-1）主要表達於活化的T細胞表面，與其配體相互作用參與抑制外周組織中持續的免疫應答，並阻止自身組織免疫損傷。除T細胞外，PD-1還可由B細胞、自然殺傷（NK）細胞、樹突狀細胞以及活化的單核細胞表達產生。PD-1的配體包括PD-L1和PD-L2，主要表達於巨噬細胞、單核細胞以及炎性環境中其他多種細胞。而非免疫細胞一般表達的PD-1配體主要是PD-L1，腫瘤細胞上PD-L1的表達與T細胞表面的PD-1相互作用，誘導抗腫瘤T細胞的凋亡，使腫瘤細胞逃避免疫攻擊。PD-1及其配體所介導的訊號通路作為一個新型治療靶點在腫瘤藥物研發中的最新進展。

一、腫瘤組織中PD-1配體的表達及PD-1通路介導的免疫逃逸

目前已發現PD-L1在肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌、惡性黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腎細胞癌以及尿路上皮癌等腫瘤組織中高表達。在正常的肺、子宮、腎、結腸或面板（痣）組織中沒有表達或低表達。Baral等發現PD-L1的表達與腫瘤的預後相關。目前也有證據表明，PD-1的另一個配體PD-L2在人類腫瘤組織中也有表達。Rozali等發現在非小細胞肺癌（NSCLC）的成纖維細胞中有PD-L1和PD-L2的表達，而與PD-L2陰性患者相比，PD-L2陽性患者的生存率明顯降低，在食管癌、卵巢癌或肝細胞癌中也出現類似現象，儘管PD-1/PD-L2和PD-1/PD-L1是否介導不同的T細胞訊號轉導及抗腫瘤效應還不清楚，但PD-1/PD-L2的結合比PD-1/PD-L1表現出更強的親和力。PD-L1/PD-L2與腫瘤微環境中T細胞表達的PD-1相互作用，可引起抗腫瘤T細胞的凋亡，在NSCLC和黑色素瘤患者中，腫瘤組織中浸潤的淋巴細胞（TILs）中PD-1的表達水平高於外周迴圈的淋巴細胞。同時，在接種疫苗的黑色素瘤患者的外周血中，黑色素瘤抗原特異性細胞——毒性淋巴細胞和調節性T細胞均表達PD-1。在食管癌的腫瘤細胞中PD-L2的表達與CD8+T細胞的水平呈負相關。以上結果顯示，腫瘤細胞可能透過表達PD-1的配體引起特異性T細胞的凋亡，從而逃避免疫殺傷。

二、PD-1通路抑制介導的抗腫瘤效應

2.1 PD-1通路抑制的體內抗腫瘤效應動物實驗表明PD-1通路參與了腫瘤的免疫逃逸，而阻斷PD-1通路可恢復抗腫瘤免疫反應；與不表達或低表達PD-L1的腫瘤細胞相比，表達PD-L1的腫瘤細胞抵抗T細胞殺傷的能力增強，促進了腫瘤組織的侵襲，但這些效應可因PD-L1抗體的作用而被逆轉。另外，PD-1缺陷的小鼠體內腫瘤細胞的生長受到抑制，提示在沒有PD-1/PD-LI相互作用時，機體具有強大的抗腫瘤免疫效應，同時在腫瘤小鼠模型中應用抗PD-1或抗PD-L1抗體，可以減輕腫瘤對機體造成的負擔並提高生存率。進一步研究發現，抑制PD-1/PD-L1通路，並與其他免疫治療方法聯合可增強抗腫瘤效應。在腫瘤鼠模型中將PD-1抗體與重組的白細胞介素（IL）-2聯合可強烈抑制腫瘤的生長，甚至可使腫瘤消退。在慢性病毒性感染導致的T細胞耗竭模型中，PD-1抗體和IL-2聯合治療可產生協同作用，使病毒特異性CD8+T細胞數量增加、殺傷能力增強。Mkrtichyan等研究指出，PD-L1抗體與腫瘤特異性T細胞移植聯合應用，可消除表達PD-L1的鱗狀細胞癌，而單獨使用T細胞移植治療則不能達到這種效果。Kono等也發現PD-L1抗體與Toll樣受體激動劑或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子聯合治療種植性腫瘤小鼠，可延長其存活時間。以上研究均表明PD-1通路阻斷與其他腫瘤免疫治療方法具有協同效應。 2.2 PD-1通路抑制的體外抗腫瘤效應McGee等分別從NSCLC及卵巢癌患者分離出CD8+T細胞、腫瘤來源的樹突狀細胞和淋巴細胞，然後進行體外培養，並應用PD-L1抗體後發現，CD8+T細胞的增殖及γ干擾素（IFN-γ）的產生能力均提高，同時淋巴細胞在應對腫瘤抗原時產生IFN-γ的能力也增強，而將這些淋巴細胞轉入患卵巢腫瘤的免疫缺陷小鼠體內發現，與對照組小鼠相比實驗組腫瘤的生長明顯減慢。同樣，從接種黑色素瘤抗原疫苗患者體內分離的T細胞在體外用PD-1抗體培養後，其對黑色素瘤抗原的細胞毒效應增強。Wang等在一個樹突狀細胞和腫瘤細胞融合的體外免疫模型中發現，PD-1抗體可以促進T細胞朝活化表型方向分化，並增強其對腫瘤靶細胞的殺傷能力。此外，PD-1通路也參與了天然免疫系統的抗腫瘤效應。研究發現，從多發性骨髓瘤患者分離的NK細胞表達PD-1，然而痊癒患者的NK細胞卻不表達，在用PD-1抗體處理PD-1陽性的NK細胞後，其INF-γ產生能力及細胞毒作用等抗腫瘤效應均得到增強。

綜上所述，阻斷PD-1通路主要從以下幾個方面增強對腫瘤的殺傷效果：（1）透過增強歸巢能力促使效應T細胞在腫瘤部位的聚集。（2）減少腫瘤微環境中調節性T細胞的數量或降低其活性。（3）增加效應T細胞的數量。（4）提高腫瘤特異性T細胞的細胞毒作用，增強其對腫瘤細胞的殺傷。（5）增強促炎細胞因子的產生。（6）下調潛在的抑制細胞因子如IL-10。

三、 PD-1通路抑制劑在臨床上的研發基於PD-1通路在抗腫瘤中的重要作用

PD-1通路抑制劑在臨床上的研發基於PD-1通路在抗腫瘤中的重要作用，現已有許多針對該通路的抑制劑被研發出來，主要分PD-1和PD-L1兩類抑制劑，其在臨床腫瘤治療中的最新進展如下

3.1 PD-1抑制劑與肺癌的研究

3.1.1 PD-1抑制劑Pembrolizumab與肺癌的研究中發現，PD-1抑制劑Pembrolizumab可抑制PD-1與其配體PD-L1/PD-L2結合。Pembrolizumab的Ⅰ期試驗評估發現，在治療9周後整體客觀緩解率達21%、總生存期和無進展生存期平均持續時間分別為51周和9.7周。以上資料表明，Pembrolizumab單藥治療PD-L1陽性腫瘤患者具有有效性和安全性。其聯合順鉑/培美曲塞或卡鉑/紫杉醇治療的Ⅰ期試驗的評估也正在進行，預期肺癌患者的總生存期將會進一步延長。

3.1.2 pd-1抑制劑nivolumab已經在肺癌中進行了綜合的臨床評估，結果顯示在晚期NSCLC患者中，Nivolumab單藥治療的總有效率為19%，據估計平均有效持續的時間為74周（範圍從＞6.1周到＞133.9周），1年總體生存率為42%，2年為24%。同時Nivolumab與多種其他療法聯合治療已進行Ⅰ期和Ⅰ/Ⅱ期試驗：如Nivolumab在鱗狀NSCLC患者中作為三線藥物單藥治療；在晚期NSCLC患者中採用阿扎胞苷和恩替諾特（enti⁃nostat）治療後，使用Nivolumab治療與口服阿扎胞苷進行比較的Ⅱ期試驗；Nivolumab與化療作為PD-L1陽性晚期NSCLC患者的Ⅲ期試驗均在進行中。除此之外，在晚期黑色素瘤患者中，Nivolumab與CTLA-4單克隆抗體易普利姆瑪（Ipilim⁃umab）聯合治療結果（40%聯合治療患者有效，65%患者有臨床好轉跡象）初步顯示聯合治療比之前任一種單藥治療的效果更好。

3.2 PD-L1抑制劑與肺癌的研究

3.2.1 PD-L1抑制劑BMS-936559與肺癌的研究中發現，PD-L1抑制劑BMS-936559主要是抑制PD-L1結合到T細胞的CD80上，同時也抑制PD-1與PD-L1的結合。在Ⅰ期試驗中發現，49例晚期NSCLC患者中有5例患者具有客觀療效，其中13例鱗狀NSCLC患者中有1例具有客觀療效，3例病情穩定且持續時間≥24周，6例在24周內病情無進展性；而36例非鱗狀亞型的患者中，4例具有客觀療效，3例病情穩定且持續時間≥24周，9例在24周內病情無進展，由此看出其與組織學亞型關聯性不大。

3.2.2 PD-L1抑制劑MPDL3280A與肺癌研究發現，PDL1抑制劑MPDL3280A在治療NSCLC患者中客觀有效率達23%，且大多數患者的持續有效時間從＞24周延長至＞75周。基於這一較好的治療結果，其Ⅱ期試驗已經在區域性臟器轉移及全身性轉移的NSCLC患者中進行，將重點監測MPDL3280A單藥治療的PD-L1陽性患者，預期此類患者的存活率及生存質量將會提高。

四、 PD-1通路抑制劑治療的不良反應

與傳統治療藥物一樣，PD-1通路抑制劑的不良反應主要包括面板表現（如皮疹、瘙癢和白癜風）、胃腸道反應（如腹瀉和結腸炎）、內分泌表現（甲狀腺功能減退和甲亢）、肝臟表現（肝炎和肝功能酶增多）、肺炎、葡萄膜炎、輸液相關反應和疲勞。除常見不良反應外，PD-1通路抑制劑還可能對細胞色素P450（CYP）酶存在潛在影響。因為治療性單克隆抗體不能被CYP酶代謝分解，而是透過腎濾過或透過受體介導機制代謝，故其不會產生由CYP酶介導的藥物間相互作用，由此被認為不會產生CYP酶參與的直接的藥物-藥物相互作用。但有研究表明，PD-1通路參與效應T細胞應答，可能會調控許多藥物運輸蛋白和CYP酶的水平，其抑制劑與高劑量IL-2聯合治療可使肝細胞癌患者體內多個CYP酶的表達降低，其機制可能與免疫調節性抗體誘導的某些細胞因子有關。

體內體外實驗均表明PD-1通路的阻斷在腫瘤治療中具有明顯效果，同時，臨床上針對該通路的各類抑制劑也已處於臨床試驗階段，並已顯示良好的效果，但這類抑制劑是否能真正應用於臨床治療，以及其在治療過程中產生的不良反應仍不完全確定。目前這類抑制劑主要以治療肺癌為主，其對腫瘤的治療是否存在癌症型別的侷限性也未可知。但總的來說，免疫療法的應用將開啟腫瘤治療的新途徑，無論是動物研究還是臨床試驗結果均將會為這類治療方法在臨床的應用提供基礎和依據。吉利德康吉利德康，健康與你分享。

這是一種透過增強自身免疫系統識別癌細胞能力來滅殺癌細胞的治療，不想化療那樣直接毒死癌細胞，PD-1對正常細胞的傷害很小，而且增強了人體自身免疫力，確實不錯。叔叔家的孩子年紀輕輕得了癌，醫生還說估計活不了半年，叔叔一家看著孩子遭罪可心疼了，幸虧認識人找了一家叫港安健康的，去了香港那邊的港安醫院，打了PD-1，現在一年多了，孩子還好好的

為什麼PD-1降低死亡率，很好的問題。

首先，我們簡單說說原理。

簡單來說，腫瘤免疫治療是透過啟用人體自身被腫瘤抑制的免疫細胞來消滅腫瘤細胞。在我們人體的免疫系統中，有一種重要的免疫細胞叫做T細胞，在外界有害物質侵入人體時，T細胞通常會誘發免疫反應，從而消滅異物。

但是為了避免T細胞在不必要的時候被頻繁啟用，它自身有著複雜的調節機制，在T細胞的表面上存在著兩類蛋白，一類在受到刺激後會引起免疫反應，另一類在受到刺激後會抑制免疫反應。這兩種機制共同作用，相互調節，維持著人體免疫系統的平衡。然而狡猾的腫瘤細胞會打破這種平衡，它們的表面有一種結構，可以與T細胞表面抑制免疫反應的蛋白相結合，從而抑制T細胞正常的殺滅有害物質的功能，逃過人體的免疫系統。腫瘤細胞的這種特性叫做腫瘤的免疫逃逸。

既然在受到癌細胞攻擊時，體內的免疫系統會被抑制，那把腫瘤患者受到抑制的免疫功能激發出來，來對抗體內的腫瘤細胞，也就成了腫瘤治療的一種理想策略。

也就是說PD-1為代表的免疫治療，就是幫助人自己的免疫系統識別發生變化的癌細胞，並促進免疫系統殺死癌細胞。

說完原理，說臨床療效

在這裡我們不去說有效率，副作用發生率，我們直接關注大家最關心的臨床治癒率，也就是PD-1為代表的免疫治療到底能降低多少死亡風險。我們來看一組資料

在2017年11月召開的癌症免疫療法學會（SITC）會議上，BMS公佈了其CA209-003研究中既往治療失敗的進展期黑色素瘤（MEL）、腎癌（RCC）和非小細胞肺癌（NSCLC）患者接受nivolumab治療後隨訪5年的長期生存結果，這是迄今為止報道的PD-1/PDL-1抑制劑用於癌症治療最長的生存隨訪結果。

這些參加CA209-003研究的患者之前接受過1-5種治療方案，也就說是當時治療無效的腫瘤患者，然後這些患者接受了PD-1/PDL-1抑制劑治療，他們的5年生存率如何：

可以看得出來，PD-1為代表的免疫治療，相比較之前的治療來說，晚期黑色素瘤、晚期腎癌、晚期肺癌的患者，活過5年的機會，遠遠比之前傳統的治療優越很多，得到數倍的提升，也就是說之前100個晚期肺癌患者，只有不到5個人可以活過5年，但是到現在透過PD-1差不多約有16個人可以活過5年。

所以綜上所述，是不是可以說使用PD-1，可以給不少患者帶來希望。

並沒有看到直接的資料顯示PD-1降低了癌症的死亡率，但是有一些間接的統計顯示五年生存期的比例提高了。從目前PD-1藥物的適應症看，都是在晚期，在中國患者中，簡單的統計顯示PD-1抑制劑藥物特別受到肺癌（發病率最高）患者關注，其次是晚期治療藥物種類較少的肝癌。您說的降低死亡率方面國內肯定沒有相關統計。

美國的統計中有一項是提高了非小細胞肺癌患者的五年生存率。

PD-1藥物針對晚期非小細胞肺癌五年生存率的研究（下表是美國統計資料；中國對晚期非小細胞肺癌的五年生存率統計大致是2%多一些）

一些患者認為既然生存期延長了，死亡率自然就降低了。這個成績值得慶祝。不過從表中也可以看出，五年生存率和PD-L1的表達相關，PD-L1的表達越高，藥物使用的效果也越好，但是在患者中，PD-L1高表達的患者數量並不多。

那麼PD-1抑制劑類藥物是否就是醫學界嘔心瀝血的研究，不斷探索的在癌症治療方面取得突破的藥物呢？個人覺得還不是。

一個是整體有效率偏低：這個一直是PD-1類藥物不足的地方，在很多獲批適應症上的有效率甚至不足20%。要知道這還是臨床試驗中的效果，這些患者在試驗入組前需要做一些特定的篩選，一般藥廠的篩選都會與藥物研發時更匹配一些。而在實際使用時，患者的情況往往更復雜，藥物的有效率往往會低於研究時的試驗結果。從這點看，PD-1抑制劑並不能大規模的降低死亡率。

這裡還要多說一句：有些患者會問有效率這麼低還批准，是不是就為了多賺錢。這點還真不能這麼考慮。各國把PD-1抑制劑批准用於末線治療，主要是針對很多已經到了最後沒有藥物使用的患者，在這個時候，使用PD-1還有10%-20%的有效率，對於這部分患者來說就是活下去的希望。

下圖是PD-1抑制劑的免疫應答機制，看著也是很複雜的。

另外一個情況是藥物還處於早期階段：大家都能理解，一種藥物會隨著使用不斷積累資料，如果有效率比原來的使用的治療方法（藥物）更好，會根據這些分析批准提前用藥。在PD-1抑制劑上一些患者就有這方面的考慮，既然藥物起效慢，而且是需要調動自身免疫系統，那麼趁著患者身體狀況更好的時候使用，理論上也會更好。這個方法不僅是患者考慮，有些研究者也想到。目前有初步研究顯示，早期使用效果更好，或許隨著更多更有說服力的資料出現。批准PD-1的使用提前，那時的有效率會有所提升。

在這裡還是提醒一些患者，不要擅自用藥，最好是在醫生的指導下序貫使用。

PS：再解釋下是否應該用免疫藥物（PD-1/PD-L1）

PD-1/PD-L1類免疫藥物是應用非常短癌症治療藥物，最早在美國獲得批准的時間是2015年12月。但是隨後的發展勢頭很好，目前在國外已經有五種藥物用於幾十個病種的治療。國內也有很多廠家在研發，並且有些已經進入審批階段。

在非小細胞肺癌患者的使用方面，如果有EGFR/ALK/ROS1等基因表達的患者，建議是先進行靶向治療，整體上PD-1藥物對此類患者的有效率低。

可見PD-1藥物在某些角度可以與靶向藥物形成互補。

從中國吳一龍教授在談到PD-1抑制劑治療晚期肺癌時也提到一些問題，其中兩點摘錄如下：

1、以免疫檢查點抑制劑所代表的免疫治療在非小細胞肺癌治療方面，其總體有效率僅20%。因此，如何將這20%的患者遴選出來成為一個迫切的問題。

2、停用PD-L1抑制劑後仍可獲益的患者僅是極少數（約5-10%），因此，我們要抱以謹慎的樂觀。

依照目前的情況看，雖然有些研究顯示PD-1對早期患者有效。但在沒有更多醫學研究被公佈並被其它醫學機構驗證有效時，並不建議患者在中期就使用這個藥物。對於具體治療方案，可以與主治醫生多交流。