謝謝邀請。美國時間2017.08.30，美國食品藥品管理局（FDA）正式批准了諾華公司新的癌症治療技術 CAR-T，允許其上市參與治療活動。可就在正式上市的幾天後，FDA 又決定叫停這項治療技術，原因是使用這種技術進行治療的癌症患者出現了首例死亡的病例。根據法國生物製藥公司 Cellectis 提供的訊息，一位罹患“母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤”的 78 歲男性患者在注射了一劑 CAR-T 治療藥物之後，在 8 天后因致命反應而死亡。去年的時候，另一家生物製藥公司也曾發生了病人在治療後死亡的案例。目前，FDA 已經暫停了相關的治療試驗，還表示如果安全措施不到位，可能不會很快恢復試驗。

2017年8月30日，FDA做出決定，批准諾華公司的突破性CAR-T新藥Kymriah（曾用名CTL019），治療兒童和25歲以下年輕成人中復發或難治性的急性B細胞型淋巴性白血病（ALL）患者，這是全球首個獲批的CAR-T療法，人類從此擁有了一種新的治療癌症的方法，具有里程碑意義！

1什麼是CAR-T療法

CAR-T療法的概念最早來自於Zelig Eshhar教授，他提出將抗體的輕重鏈連線到T細胞表面TCR的恆定區上，隨後又將scFv（T細胞表達的抗體單鏈的的可變區）替換輕重鏈，避免了多次重複的轉基因，這就是第一代CAR-T療法。

其實質是將嵌合抗原受體（CAR）匯入T細胞中從而產生腫瘤特異性識別的T細胞。一旦T細胞表達這種受體，便可用單個融合分子與抗原進行特異性結合並激活T細胞。這一技術最重要的一點是，能夠在相對較短的時間內產生大量有腫瘤殺傷效力的T細胞，從而使得這一技術走向臨床。

迄今為止，CAR-T技術已經發展到了第三代，最成功的莫過於選擇CD19這個B細胞抗原做靶標了，CAR-T的光芒註定開始閃耀，在慢性粒細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤中取得了顯著的療效。

CAR-T療法帶來的不良反應不容忽視，最顯著的毒性就是細胞因子釋放綜合徵，又稱為細胞因子風暴，細胞因子的大量釋放引起炎症，臨床表現為噁心、高熱、肌痛、不穩定的低血壓和呼吸衰竭。另外一個不良反應是神經毒性，臨床表現為譫妄、語言障礙、運動障礙、緘默症和癲癇發作。此外還存在引起自身免疫性疾病的風險。

2第一款CAR-T藥物上市獲批

2017年7月12日，FDA專家小組一致批准Kymriah獲得生物製劑許可申請，用於治療患有晚期白血病的兒童和年輕成人患者，投票是壓倒性的10：0，當時預計的最終決定時間是10月3日，最終獲批時間為8月30日，提前了一個多月，這是具有劃時代意義的歷史性時刻！

ALL是一種病發於淋巴細胞的癌症。ALL患者的異常細胞會在骨髓中大量增殖，影響紅細胞、白細胞、血小板等其他正常血細胞的生成。因此，ALL患者會出現貧血、瘀青、易出血等症狀。在美國小於15歲的兒童中，它也是最為常見的癌症。儘管近年來在兒童及青年B細胞ALL的治療上有了顯著進步，對於那些難治或病情出現復發的患者來說，有效的治療方案還極為有限，今日獲批的Kymriah正是一款有望為這些患者群體帶來福音的突破性療法。

作為一款需要基因改造的自體T細胞免疫療法，Kymriah的治療需要先從患者的體內提取出T細胞，並在生產中心進行遺傳改造；在那裡，這些T細胞會被引入全新的嵌合抗原受體（CAR），使T細胞有能力直接靶向並殺傷帶有CD19抗原的白血病細胞；當這些T細胞改造完成後，就會被輸注回患者體內，進行治療。

對於CAR-T來說，安全性是第一道坎，療效是第二道坎。在其開發過程中，因為超敏反應和細胞因子風暴一度被FDA叫停並終止臨床。Kymriah的安全性與療效在一個多中心的臨床試驗中得到了驗證。這個臨床試驗招募了63名晚期白血病的兒童和年輕成人患者。在治療的3個月內，CAR-T療法帶來的總體緩解率達到了83%。雖然也出現了細胞因子風暴和神經系統事件等副作用，綜合收益與風險，FDA同意它的最終上市。

諾華將Kymriah的價格定為治療一次47.5萬美元。雖然價格昂貴，但這一史上首款CAR-T藥物的問世，無論怎樣都具有劃時代的意義。一個波瀾壯闊的細胞免疫療法時代開啟了，我們期待更多更好的新藥能夠層出不窮，為病友帶來新的希望！

參考文獻

1.Novartis receives first ever FDA approval for a CAR-Tcell therapy, Kymriah(TM) (CTL019), for children and young adults with B-cellALL that is refractory or has relapsed at least twice.

2.FDA approval brings first gene therapy to theUnited States.

　　近日，細胞免疫治療領域迎來里程碑事件------美國FDA腫瘤藥物專家諮詢委員會召開針對諾華CAR-T療法CTL-019的評估會議，最終以10:0的投票結果一致推薦批准此療法上市，是為全球首次。FDA將在10月3日前做出最終審批決定。“獲批上市基本沒有懸念，絕大多數情況下，FDA都會聽從專家諮詢委員會的意見。”業內人士表示。

CAR-T是目前T細胞免疫療法癌症治療領域的“新寵”，被譽為腫瘤終極療法，目前已在血液腫瘤的臨床試驗中表現出了顯著療效。國外權威機構預測，隨著幹細胞、免疫細胞以及其他體細胞治療技術在各種再生醫學、腫瘤治療以及罕見病、老年病等領域獲得化藥、靶向藥等無法取得的療效，全球細胞治療銷售市場近年有望達到數千億美元。

最早接受CAR-T治療的一批人中，有30位白血病病人，他們不是普通的白血病病人，他們已經歷了各種可能的治療方法，包括化療，靶向治療，其中15位甚至進行了骨髓移植，但是不幸的都失敗了。通常情況下，他們的生存時間不可能超過半年。按中國的說法，死馬當活馬醫，他們成了第一個吃CAR-T這個螃蟹的人。　　結果這批吃螃蟹的人震驚了世界：27位病人的癌細胞治療後完全消失！20位病人在半年以後複查，仍然沒有發現任何癌細胞！最開始治療的一個小女孩，現在已經兩年多了，複查體內仍然沒有任何癌細胞!

目前中國的癌症形式不容樂觀，發病率和死亡率逐年升高。根據國家癌症中心的資料，2015年中國癌症新發病例數及死亡人數分別為429.2萬例和281.4萬例，相當於平均每天1.2萬人新患癌症7700人死於癌症。由於診斷不及時和缺乏個性化的治療方案，癌症治療無效率高達75%。

根據中國國家癌症中心最新發布的2017年中國癌症資料的最新報告，其中指出中國每天約有1萬人確診癌症，相當於平均每7分鐘就有一個人得癌症。而且到85歲，一個人患癌累積風險為36%。隨著中國經濟水平提高，人均壽命的增長，腫瘤患病率也在提升，而治療需求也持續增多。

隨著腫瘤的增長，傳統的治療手段以及藥物已經不能滿足腫瘤患者的治療，治療腫瘤的新藥物也在不斷研發，科學家們也和腫瘤在做長期的鬥爭，在研究出能夠攻克腫瘤的方法，就像現在比較火的CAR-T的出現。

CAR-T的中文全稱是嵌合抗原受體T細胞免疫療法。所謂的免疫療法，是指標對機體低下或亢進的免疫狀態，人為低增強或抑制機體的免疫功能，再透過機體自身的免疫功能以治療疾病的治療方法。而嵌合抗原受體T細胞，本質上是T細胞經過人工改造後的產物。這種T細胞能表達一種可以特異性地識別細胞內外腫瘤抗原的T細胞受體。

惡性腫瘤（癌症）一直是困擾著人類的巨大難題。傳統的腫瘤療法有手術、化療、放療、靶向治療等。與傳統藥物治療方法不同，CAR-T療法是將人體的T細胞抽出後升級為CAR-T細胞再注入人體，透過他們殺傷腫瘤細胞。

目前CAR-T主要適應症為非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病和霍奇金淋巴瘤等。費用目前相對較貴，但是會隨著研發的不斷進步，費用會逐漸降低，不管怎樣它都是一種突破性的進展，給很多腫瘤（癌症）患者帶來了福音。

美國FDA召開針對諾華CAR-T療法CTL-019的評估會議，最終以10:0的投票結果批准此療法上市，是為全球首次，該療法用於CD19陽性的B細胞淋巴瘤，據說售價達47.5萬美金，如果沒有保險，相信為此買單的患者都是土豪。其原理很簡單，給自己的T細胞裝上識別表達CD19的B細胞，好壞通殺，結果是人體失去體液免疫屏障，這還不是最要緊的，給患者輸入免疫球蛋白即可，更為讓患者揪心的是大概一年內有44%的復發，結果是錢白花了。

如果人體是一個國家的話，免疫細胞就是身體的警察，它們負責抵禦外來的病原、侵害，同時監控自身的細胞，所以免疫力低下的人、器官移植後長期服用免疫抑制劑患者，癌症的發病率會高於普通人。

CAR-T免疫療法，簡單地說，就是把人體內的T細胞取出來進行“特殊訓練”，增加它們識別腫瘤和殺傷腫瘤的能力，再進行數量擴增，然後再重新輸回去，就像把花果山的石猴抓過來，教他法術、給他金箍棒和“火眼金睛”，然後再“吹一根毫毛，變出猴萬個”，最後放回花果山，自然把妖怪打得落花流水。

目前該療法在國內還沒有上市，在美國有兩家公司的CAR-T療法獲批，分別是諾華公司（Novartis Pharmaceuticals Corp）和風箏製藥公司（Kite Pharma），分別用於白血病（B細胞前體急性淋巴性白血病）和淋巴瘤（瀰漫大B細胞淋巴瘤；原發性縱隔大B細胞淋巴瘤；高級別B細胞淋巴瘤；源於濾泡性淋巴瘤的瀰漫大B細胞淋巴瘤）的治療，諾華公司的CAR-T治療標價47.5萬美元，風箏製藥公司的37.3萬美元。

療效如何？

以諾華公司支援的淋巴瘤CAR-T的治療研究為例：

根據2017年12月10日發表在《新英格蘭雜誌》（NEJM）上的文章《Chimeric Antigen Receptor T Cells in Refractory B-Cell Lymphomas》，該研究一共納入28位患者，瀰漫性大B淋巴瘤和濾泡型淋巴瘤各佔一半， 必須簡單地說明一下，這些患者都是進行過多種其它治療，最後疾病進展或治療無效的患者。其中，18個人有效，比率64%，也就是每3個人進行這項治療，有2個人有效果。繼續跟蹤這18個人，28.6個月的時候進行調查統計，發現86%的瀰漫性大B淋巴瘤患者和89%的濾泡型淋巴瘤患者沒有出現復發進展，可以給出結論：CAR-T的療效十分持久。

但是，這個療法也不是完全安全的，這項研究中，5個人出現細胞毒素釋放綜合徵，3個人出現嚴重腦病。

除了白血病和淋巴瘤，目前CAR-T還在進行實體性腫瘤的治療研究、嘗試用於艾滋病的治療等。

未來人們回憶起人類對抗腫瘤的歷史，因為CAR-T的出現，2017年有可能成為重要的歷史座標。

手術、放療、化療是目前腫瘤治療的三大常規方法，它們都對腫瘤治療做出了巨大的貢獻，而且目前也取得了很大的進步，但不可否認的是它們都會對人體正常組織造成一定的損傷，而術後併發症和放化療副反應也是廣大腫瘤患者不得不面對的現實問題。

腫瘤免疫治療是近年來醫學領域最具前景的研究方向之一，不同於傳統的腫瘤治療，免疫療法的作用物件是免疫細胞，主要靠激發人體免疫系統，動員免疫細胞發揮抗腫瘤作用，因此它在靶向腫瘤細胞的同時極少損傷正常組織，在惡性腫瘤治療方面取得了一系列突破性成果而得到了廣泛的關注。

2013年，全球頂尖的《科學》雜誌評出腫瘤治療方面的十大科技突破，其中免疫治療高居榜首，而CAR-T細胞治療作為目前過繼性細胞免疫治療的傑出代表在血液腫瘤等惡性腫瘤的治療中取得了令人振奮的臨床療效，更是成為目前腫瘤免疫治療的研究熱點。2017年，被稱為“CAR-T代言人”的美國賓夕法尼亞大學的Carl June教授獲授也因此榮獲了本年度美國臨床腫瘤學會(ASCO)最重要的Karnofsky大獎。

T細胞是人體抗腫瘤免疫的主力軍

CAR-T，全稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受體的T細胞免疫治療。

要想弄清CAR-T的來龍去脈和理解其如何發揮抗腫瘤作用，首先需要了解T淋巴細胞（簡稱T細胞，因其在胸腺（Thymus）中分化成熟而得名）是如何活化並殺傷腫瘤細胞的。

人體特異性免疫可分為體液免液和細胞免疫兩大類，目前一般認為細胞免疫在抗腫瘤免疫中佔主要地位，而T細胞作為細胞免疫中的主力軍，是功能最強大的免疫細胞，也是殺傷腫瘤細胞最有力的武器。

T細胞透過T細胞受體（T cell receptor，TCR）識別腫瘤抗原，TCR常和另一種細胞分子CD3以TCR-CD3複合物形式存在於T細胞表面，TCR的功能主要是識別抗原，而CD3的功能主要是將TCR識別的抗原訊號由T細胞表面由外向內傳遞以引起T細胞的活化。

但是TCR不能直接識別腫瘤抗原，而是必須先由腫瘤細胞將腫瘤抗原加工成抗原肽片段，然後再由腫瘤細胞自身的MHC分子將此抗原肽片段提呈給T細胞。

MHC（Major Histocompatibility Complex）即主要組織相容複合體，在人類稱為人類白細胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA ），是絕大多數細胞表面上都存在的一種分子，它們就像細胞的“身份證”一樣，向T細胞展示細胞內部的抗原肽片段，而這個過程就叫做抗原提呈。任何個體的T細胞都只能識別由自身MHC分子提呈的抗原肽，而這種T細胞抗原識別的的特徵也被稱為自身MHC限制性。簡言之，T細胞猶如九五之尊的皇帝，沒有他信任的自己人的引薦，一般人是不可能隨便接近他的。

長期以來，人們一直夢想著透過人體自身的免疫系統，讓T細胞對腫瘤細胞進行特異性殺傷，從而實現徹底殺滅腫瘤而又不傷正常細胞的遠大目標。

但是，正所謂“理想很豐滿，現實很骨感”。雖然理論上T細胞在抗腫瘤免疫中有著得天獨厚的巨大優勢，但天然的、未經修飾的T細胞在殺傷腫瘤細胞方面也存在三大缺陷，從而一直制約其發展而無法在臨床得以真正有效應用。

（一）因為T細胞受體所具有的獨特結構和識別機制，使得T細胞不能直接識別腫瘤抗原，而具有MHC限制性；

（二）識別了腫瘤抗原的初始T細胞必須依靠共刺激分子啟用才能最終轉化為能夠特異性殺傷腫瘤細胞的效應T細胞；

（三）在沒有外界干預的情況下，人體內可以特異性識別腫瘤細胞的T細胞數目微乎其微，而且殺傷活性也很低。

CAR-T細胞治療誕生的神奇之旅

在洞悉T細胞殺傷腫瘤細胞的自然途徑之後，科學家們不禁自問，如果採用某種方法對T細胞進行改造，使之可以直接識別腫瘤抗原且外源性加入共刺激分子，那是否意味著可以克服以上T細胞的三大缺陷進而真正用於臨床呢？

問題一：如何讓T細胞可以直接識別腫瘤抗原？

解決方案：將合成生物學、腫瘤免疫學、基因重組技術及遺傳改造技術等相關知識技能融合在一起而造出一個人造受體（CAR）

對於第一個關鍵問題的解決，即怎麼才能使T細胞可以直接識別腫瘤抗原，應歸功於被稱為“CAR-T之父”的以色列教授Zelig Eshhar。

其實很早以前人們就發現，B淋巴細胞（簡稱B細胞，因其在骨髓（Bone）中分化成熟而得名）可以透過其B細胞受體直接識別腫瘤抗原。

進一步研究發現，因為它在生物功能上屬於抗體，所以才能直接識別抗原，而這也是B細胞抗瘤最大的優勢所在，可惜B細胞在抗腫瘤免疫中只居於輔助地位，而T細胞才是殺滅腫瘤細胞的最有力的武器。

於是有人就想，如果將二者聯合起來，那豈不是既可直接識別腫瘤抗原，又可最強殺滅腫瘤細胞，從而達到最佳的抗癌療效嗎？

而這種原本近乎天方夜譚的想法，直到天才Zelig Eshhar開創性地將合成生物學、腫瘤免疫學、基因重組技術及遺傳改造技術等相關知識技能融合在一起而造出第一個人造受體（CAR），才最終將想象變成了現實，而這也從真正意義上宣告了第一代CAR-T時代的到來。

這是第一代CAR-T的一個結構示意圖，從圖中可以看出這種人造受體（CAR）一般由三大要件組成：

第一要件是胞外抗原結合區，可以直接識別腫瘤抗原。

第二要件是跨膜區，可以起到固定CAR的作用。

第三要件是胞內訊號轉導區，可以將識別的腫瘤抗原訊號由外向內傳遞從而引起T細胞的活化。

因為這種人造受體是用T細胞受體改裝的，而且在其胞外段嵌合上了能夠直接識別腫瘤抗原的結構，因此也被稱為嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor, CAR），顧名思義，可以簡單地理解為是一種嵌合了能夠直接識別腫瘤抗原結構的人造受體。

但是，經過人工改造的CAR-T細胞雖然可以直接識別腫瘤抗原，並將識別的腫瘤抗原訊號由外向內轉導給T細胞，但如果沒有共刺激分子的啟用，初始T細胞就難以最終轉化為能夠特異性殺傷腫瘤細胞的效應T細胞。

而這正是第一代CAR的最大缺點所在，由於Ｔ細胞無法完全活化和增殖，體記憶體活時間不超過1周而無法持續抗腫瘤，因此臨床效果不理想而逐漸被人們淡忘。

問題二：如何引入共刺激分子啟用T細胞？

解決方案：在第一代CAR的基礎上再引入一個共刺激分子。

這個問題的解決主要歸功於前述的“CAR-T代言人”——美國賓夕法尼亞大學的Carl H. June教授。

因為第一個問題已經解決，所以這個問題相對就好解決多了，只需要在第一代CAR的基礎上再引入一個共刺激分子即可，而此升級的二代CAR可以使T細胞充分活化、增殖而最終分化為可以殺滅腫瘤細胞的效應T細胞。

問題三：如何增加效應T細胞的數量和殺瘤活性？

解決方案：二代CAR“一鍵啟用”、高效反應的特點可以完美解決。

第二代CAR-T技術最大優勢在於不僅T細胞可以直接識別抗原，而且由於同時具有“識別-共刺激-啟用”三大功能區，所以具有“一鍵啟用”、高效反應的特點。

實踐證明，用第二代CAR-T技術獲得的效應T細胞的數量、靶向性、殺傷活性和永續性均可大大提高，在臨床中也獲得了很好的療效。目前臨床上廣泛採用的也正是第二代CAR-T技術。

第三代CAR在第二代CAR的基礎上再加上了一個共刺激分子，與第二代CAR 相比，T 細胞活化、增殖、分泌細胞因子及細胞毒素作用更強，但靶向識別特異性降低，低親和分子亦可促進 T 細胞活化，從而更容易產生“細胞因子風暴”等不良反應。

第四代CAR在第三代CAR的基礎上，透過聯合細胞因子，如IL-12等，進一步強化免疫應答，或者裝入一個自殺基因，當不良反應過強或者未來體內的CAR-Ｔ細胞成為麻煩的時候用藥物讓CAR-Ｔ細胞自我毀滅。

CAR-T細胞治療的基本流程

從腫瘤患者自身血液收集T細胞，透過基因重組技術獲得CAR結構，再在體外透過轉染技術（目前一般採用病毒轉染）將CAR基因定向轉入T細胞的基因組中，T細胞就可以表達相應的CAR 結構。將轉染後經過純化和大規模擴增的CAR-T細胞再注入到腫瘤患者體內，便會在腫瘤患者體內增殖並殺死具有相應特異性抗原的腫瘤細胞。

以靶向CD19治療B細胞淋巴瘤為例，CAR-Ｔ的臨床應用過程大致是這樣的：

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採集外周血。即從CD19（+）的B細胞淋巴瘤患者外周血採集T細胞。因為CAR-Ｔ是用自體的Ｔ細胞轉染而成的產品，所以要從外周血中分離出所需要的Ｔ細胞，然後送到生產車間去培養和轉染，這個過程大約一到兩週。

2

化療預處理。預處理的目的是清除體內的淋巴細胞，為即將回輸的CAR-Ｔ細胞騰出空間，因為我們預期CAR-Ｔ細胞回輸後會有一個顯著的體內擴增的過程，需要為其創造一個適合生存的環境。做法是在CAR-Ｔ回輸倒計時的第七至第四天，採用小劑量的的環磷醯胺和氟達拉濱化療。

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CAR-Ｔ回輸。不同的研究中有不同的做法，如可以連續三天分三次回輸，第一天10%，第二天30%，第三天60%，回輸的CAR-Ｔ細胞數量大約是1x106/kg左右，可根據患者腫瘤負荷大小進行適當調整，以期取得更好地療效。

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處理不良反應，如“細胞因子釋放綜合徵”等。腫瘤患者回輸CAR-Ｔ後至少要在醫院觀察七天，之後的四周內要做好隨時返回醫院處理緊急情況的準備。這會是一個令人焦慮的階段，既怕風暴不出現，又怕風暴太猛烈，是很難過的一關。

CAR-T細胞治療的優勢特點

CAR-T利用基因工程技術給Ｔ細胞加入一個能直接識別腫瘤細胞抗原，並且同時啟用Ｔ細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體，靶向殺滅腫瘤細胞。其優勢主要體現在：

精準殺滅腫瘤，治療效果極佳。由於CAR-T細胞是應用基因修飾腫瘤患者自體的Ｔ細胞，不需抗原提呈，也無MHC（即主要組織相容複合體，在人類稱為人類白細胞抗原）限制性，而是透過抗原抗體結合機制直接識別特異性腫瘤抗原，這是CAR-T細胞的最大優勢，因此T細胞尤其是 CD8+T能繞過抗原提呈細胞並克服了腫瘤細胞透過下調MHC分子表達以及降低抗原遞呈等免疫逃逸機制直接殺傷腫瘤細胞，讓腫瘤細胞無所逃遁。

多靶向殺傷，殺瘤範圍廣。生理性的TCR只能識別蛋白抗原，而CAR既可識別腫瘤蛋白質抗原，又可識別糖脂類等非蛋白質抗原，擴大了靶點的選擇範圍。而且鑑於很多腫瘤細胞表達相同的腫瘤抗原，針對某一種腫瘤抗原的CAR基因構建一旦完成，便可以被廣泛利用到多種腫瘤中。

抗瘤效應更強，殺瘤效果更持久。活化後的CAR-T細胞能夠分泌很多細胞因子來對抗免疫抑制的腫瘤微環境，提高T細胞的抗腫瘤效應。而新一代CAR結構中加入了促進T細胞增殖與活化的基因序列，能保證T細胞在進入人體後還可以增殖，使得CAR-T細胞具有了免疫記憶功能，可以相當長時間在體記憶體活，可以持久攻擊癌細胞。抗體通常在數天或數週內失去效力，然而CAR-T細胞則有望在體內迴圈數年，抑制腫瘤的復發。

CAR-T細胞治療的臨床應用

2012年，最早接受CAR-T細胞治療的一批人中，有30位白血病病人，他們不是普通的白血病病人，而是已經歷了各種可能的治療方法，包括化療，靶向治療及骨髓移植等，但不幸都失敗了的復發難治性病人。

通常情況下，他們的生存時間不可能超過半年。就像俗話說的“死馬當活馬醫”一樣，他們成了第一個吃CAR-T這個螃蟹的人。結果這批吃螃蟹的人震驚了世界：27位病人的癌細胞治療後完全消失！而20位病人在半年後複查，仍然沒有發現任何癌細胞！

6歲的Emily是第一位接受CAR-T細胞治療的兒童，儘管治療期間出現了嚴重的副作用——高熱、血壓下降、肺充血，但她奇蹟般地恢復了健康，獲得了完全緩解，迄今已有5年。活潑可愛的Emily也因此成為了CAR-T細胞治療的小代言人，而她的故事也激勵著更多的科學家們投身到CAR-T細胞治療的研究中。

2017年8月30日，美國FDA官網宣佈批准諾華CAR-T細胞治療正式上市，用於治療複發性或難治性兒童、青少年B-細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)，商品名為Kymriah，價格47.5萬美元/次療程。

同年10月18日，FDA再次批准KitePharma的CAR-T細胞治療上市，用於治療在接受至少兩種其它治療方案後無響應或復發的成人大B細胞淋巴瘤患者及特定型別非霍奇金淋巴瘤患者，商品名為Yescarta，定價37.3萬美元/次療程。

國外天價的治療費用也讓我們國內CAR-T的臨床研究顯得更為迫切，目前在北京、上海、武漢、南京等地相繼開展了多項CAR-T臨床研究，希望這項先進技術能夠早日造福於更多的腫瘤患者。

CAR-T細胞治療的不足與缺陷

CAR-T細胞治療為包括血液腫瘤在內的多種晚期腫瘤患者帶來了治癒的希望，但同時也帶來諸多不良反應，甚至有一些是致命的，需要引起臨床足夠的重視。

脫靶效應（on - target toxicity）

脫靶效應常見於應用CAR-T細胞免疫治療實體腫瘤的患者中，主要由於CAR 定向的靶抗原多為腫瘤相關抗原，其並非腫瘤細胞所特有，且在正常組織中存在不同程度的表達，因此對靶抗原親和力強、殺傷能力強的CAR-T細胞在清除腫瘤的同時也會攻擊正常組織。

細胞因子釋放綜合徵（cytokine release syndrome，CRS）

第二、三代 CAR 中引入了共刺激分子，使 T 細胞的活化、增殖、殺傷能力大幅度增強，在治療過程中產生大量細胞因子並釋放入血，引起患者噁心、頭痛、心動過速、低血壓、胸悶、氣促等臨床症狀，嚴重者可導致急性呼吸窘迫綜合徵或多器官功能衰竭。CRS是CAR-T細胞免疫治療過程中常見的致死性併發症，需要高度警惕並進行有效防治。

此外，腫瘤溶解綜合徵、嗜血細胞綜合徵及CAR-T治療後復發等問題也引起了廣泛關注。

理性看待CAR-T細胞治療

時至今日，CAR-T治療已由第1代發展到第5代，在多種惡性腫瘤（特別是B細胞血液腫瘤）的治療中取得了令人欣喜的療效，成為當今腫瘤免疫治療的熱點，在治療惡性腫瘤方面具有無可取代的應用前景。

然而，在提升CAR-T細胞抗腫瘤能力的同時減少其不良反應等問題仍存在諸多挑戰。此外，CAR-T細胞治療與其它免疫治療、傳統放化療及造血幹細胞移植等治療方式的結合，CAR-T細胞具體回輸的時機、劑量、次數等問題均需要大量的臨床前研究及多中心大樣本臨床試驗來進行進一步研究。

在CAR-T治療帶來興奮的同時我們也應該看到，腫瘤免疫治療目前仍就處於發展階段，有關CAR的大多數研究和臨床試驗仍以血液腫瘤為主，在實體性腫瘤方面還有很大的發展空間。

免疫治療作為一種新的治療策略為腫瘤患者帶來了新的希望，甚至有學者預言21世紀腫瘤的徹底治癒必將走免疫治療之路， 而CAR-T療法作為免疫治療的一個熱門領域還將會有更多令人振奮的突破。

簡單來說，CAR-T目前多處於生物技術公司的研究階段，已經上市的有2種，都在美國。用於治療難治或者不治的疾病。

新聞:12月1-4日，第60屆美國血液學會（ASH）年會在美國聖地亞哥召開。這是關於血液疾病最新動態的最大型美國醫學會議。Bluebird bio公佈了最新的CAR-T治療多發性骨髓瘤的研究資料。

Bluebird bio和新基公司在過去兩年裡CAR-T治療多發性骨髓瘤的研究獲得了業界的廣泛關注，因為之前的臨床資料顯示很有前途。 就在週日，該公司釋出了第二代細胞療法的研究結果，顯示試驗對病情嚴重的多發性骨髓瘤患者顯示治療有效。

根據美國血液學會年會上Bluebird公司宣佈的結果，在10月18日之前輸入Bluebird的bb21217的十幾名患者中，有10名患者有客觀的臨床反應。 研究人員還發現，在11名可評估的患者中，所有患者在各自輸注後30天內均有CAR-T細胞擴張。 對於在六個月或更長時間內可評估的三個人，每個人都表現出CAR陽性T細胞的“連續持續性”。

今年5月份Bluebird（藍鳥生物）和Celgene Corporation（新基生物製藥）（CELG）雙方達成協議，共同開發和合作關於bb2121，針對於抗原B細胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，用於潛在治療美國本土的複發性/難治性多發性骨髓瘤患者。

2016年底，藍鳥生物提供了bb2121臨床一期的初步結果，這些早期結果表現出很強的有效性和安全性（無劑量限制性毒性，無神經毒性或高於2級的細胞因子釋放綜合症）。

2017年ASCO大會上，藍鳥生物與新基共同宣佈了bb2121臨床試驗的更新資料。研究人員在臨床試驗中招募了21名接受了幹細胞移植療法但未起作用的多發性骨髓瘤患者，他們曾接受的療法中位數高達7種，表明這些患者能使用的治療方案極為有限。臨床結果顯示，在可用於療效的評估15名患者中，27%出現了完全緩解，47%出現了非常好的部分緩解，其餘的患者為部分緩解。換句話說，在這15名患者中，緩解率為100%。此外，患者的疾病複發率為0%。

今年早些時候針對多發性骨髓瘤患者的三項CAR-T療法bb2121的1期研究顯示，最高劑量組達到96％的客觀反應率和50％的完全反應率。

目前開發的第二代anti-BCMA-CAR-T療法bb2127，該藥物已進入治療複發性/難治性多發性骨髓瘤(R/R MM)的I期臨床研究(CRB-402)。透過bb21217，Bluebird和Celgene 將會調整他們的製造工藝，以實現更有效和更持久的療法結果。 這將需要更多等待時間。

bb21217的初步結果

患者數量

被10月18日的資料提取注入 12

實現了臨床反應 10

持續迴應 9

實現了完整的響應或嚴格的完整響應 3

實現了非常好的部分響應 2

實現了部分迴應 4

在毒性方面，Bluebird表示，目前在bb21217的1期研究中看到的那些與其他CAR-T療法一致。 值得注意的是，接受這些治療的患者通常病得很重。 在輸注bb21217的12名患者中，他們的治療前中位數為7。

12名輸注患者中有三分之二經歷了稱為細胞因子釋放綜合徵（CRS）的免疫反應，但其中只有一例被歸類為嚴重。 在三名患者中觀察到神經毒性，一名患者為輕度，一名患者為中度，一名患者有生命危險。 根據Bluebird 12月2日的宣告，所有的CRS和神經毒性事件都得到了解決，沒有研究的患者死亡。

該生物技術指出，bb21217研究正在評估腫瘤負荷高低的患者佇列中較高劑量的治療。 它最近還宣佈已完成關於bb2121的關鍵KarMMa試驗的註冊。

更多患者的資料可以進一步驗證治療方法。 儘管如此，Bluebird和Celgene似乎對他們的CAR-T能力以及他們在更大的多發性骨髓瘤治療領域的地位充滿信心。