隨著免疫檢查點阻滯治療在腫瘤治療領域取得的成功，伴隨而來的是許多不同以往癌症治療的副作用，如何處理副作用，尤其是嚴重威脅生命的副作用，成為臨床實踐中一個急需解決的問題。

抗CTLA-4和抗PD-1免疫檢查點抑制劑（ICB）單抗正在成為腫瘤治療重要組成， ICBs治療產生的免疫相關副反應（irAEs）也逐漸引起臨床重視，該毒性特徵不同於傳統藥物，10%患者可出現嚴重免疫異常毒性。法國Champiat教授在Annals of Oncology雜誌上釋出了古斯塔夫-魯西腫瘤中心的ICB治療指南，具體如下。

預防 1. 瞭解免疫毒性

抗CTLA4和抗PD1/PD-L1治療副反應幾乎可以累及所有組織器官，包括腸炎、胃炎、胰腺炎和乳糜瀉；肺炎、胸水和結節病；面板斑狀丘疹、白癜風、銀屑病和中毒性表皮壞死鬆解綜合徵；甲狀腺功能異常、垂體炎、腎上腺功能不全和糖尿病。主要應關注結腸炎或肺炎。

此外還可引起外周神經病、無菌性腦膜炎、Guillain–Barré綜合徵、腦病、脊髓炎和肌無力；肝炎；肉芽腫性間質性腎炎和狼瘡樣腎小球腎炎；溶血性貧血、血小板減少、中性粒細胞減少和全血細胞減少；關節炎和肌病；心包炎和心肌病；葡萄膜炎、結膜炎、瞼炎、視網膜炎、脈絡膜炎和眶周肌炎。

2. 明確免疫異常的風險因素

ICB治療前，必需明確能夠引起irAEs的風險因素。

免疫系統疾病個人和家族史：詢問患者個人和家族中自身免疫性疾病的家族史以及受影響的組織器官；既往免疫治療中是否發生過免疫異常毒性，後續治療中要格外關注，甚至可能無法繼續治療。還要注意有無藥物外導致免疫異常的原因，如腫瘤浸潤、機會性病原體感染、合併用藥以及職業毒物暴露史。

腫瘤浸潤：ICBs引起的免疫浸潤增加腫瘤周圍炎症，產生毒性反應，毒性型別與腫瘤位置有關。如果患者存在肺淋巴管炎或癌性腦脊髓膜炎，治療有效時卻可出現有症狀的呼吸困難或頭痛，這種治療有效、病情卻出現惡化的現象稱作區域性免疫重建炎症綜合徵，應與腫瘤進展鑑別。

機會性病原體：慢性感染透過免疫檢查點如PD-1的表達誘導T細胞耗竭，ICB治療可重新活化抗病原體免疫反應，因此出現間質性肺浸潤可能是肺孢子蟲肺炎、急性腹瀉可能是急性結腸炎、肉芽腫可能是結核感染、肝酶升高可能是慢性病毒性肝炎。

合併用藥和職業暴露史：一些藥物與自身免疫疾病有關，如抗心律失常藥、抗高血壓藥、抗菌素、抗驚厥藥和精神類藥物，ICBs可能會使其加重，故應特別關注合併用藥。某些職業暴露也與自身免疫疾病相關，如化學產品或礦物粉塵。上述因素不應影響ICB治療啟動，但應記錄在案。

3. 患者與醫師應知道ICB毒性的風險

患者與醫師應知道ICB毒性與傳統腫瘤治療的毒性不一樣，出現新症狀或症狀加重應立即報告，還應知道免疫治療毒副反應可以隨時發生，甚至是治療結束後。早期發現治療免疫異常副作用能降低irAEs的嚴重性和持續時間。

患者要充分了解需儘早診治的症狀和體徵：腹瀉、便中帶血或有粘液、嚴重腹痛；疲勞、體重下降、噁心、嘔吐、口渴或食慾增加、多尿；明顯的皮疹、嚴重搔癢；呼吸困難、咳嗽；頭痛、思維混亂、肌力減弱、反應遲鈍；關節疼痛或腫脹、肌痛、難以解釋的發熱、出血綜合症和視力明顯下降。

推薦患者使用“免疫治療卡”，記錄相關資訊，幫助患者能夠得到快速及時的治療。任何新出現的症狀或已有症狀的惡化都應密切監視，與基線體檢、實驗室和影像學檢查比較，排除免疫異常原因，以免繼續免疫治療加重症狀。

根據不良事件的嚴重程度，決定免疫治療是暫停還是使用激素，危脅生命的或復發的嚴重副反應需永久停用治療；如果需延長激素治療，患者應接受抗生素預防機會性感染；激素停用時應逐漸減量，至少要持續1個月，快速減量可導致副反應復發或加重，激素減量應根據不同的副反應型別確定；推薦監視隨訪至少在停止治療後持續1年。

4. 特殊的患者情況

老年：不推薦劑量調整。

ml/min）和輕度肝功不全（總膽紅素

＜1.5 ULN）時不推薦劑量調整。

懷孕和哺乳：懷孕期間不應使用ICBs，具有生育功能的女性應使用有效的避孕措施，並持續至治療結束後6個月。

自身免疫病患者：患自身免疫疾病可能會因ICBs治療致疾病加重。但白癜風和內分泌缺陷時，疾病經替代治療得到控制時，可以使用ICBs。免疫治療期間患者應接受免疫專科醫師的監視隨訪。

慢性感染患者：抗CTLA4或抗PD1治療HBV或HCV患者肝細胞癌時似乎安全性很好，但暫時的肝酶升高發生更頻繁。

5. 藥物相互作用

目前認為激素可能會產生干擾，推薦避免在基線水平使用，但全身激素或其它免疫抑制劑可用於治療免疫異常毒性。需特別評估患者接受可致自身免疫性疾病藥物治療時，是否免疫異常副反應發生的更頻繁，如抗組胺藥、NSAIDs、抗生素、抗瘧藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、他汀類藥物、抗驚厥藥或精神類藥物。

評估

1. 免疫治療前

癌症患者常常會因既往治療而留有毒性後遺症狀，應進行基線體檢、實驗室和影象檢查，以便治療中出現異常表現時對比。表1為免疫治療基線檢查列表。

表1免疫治療基線檢查列表

2. 免疫治療期間

治療期間出現新症狀或以往症狀加重時要進一步評估，並與基線指標比較。TSH和晨尿蛋白每2個月評估一次，除常規腫瘤評估外，缺乏毒性症狀時只需影像學常規評估即可。

3. 免疫治療結束後

治療結束第一年每3個月評估一次，以後每6個月評估一次。應關注任何可能與免疫異常毒性相關的症狀發生或加重，無症狀時不推薦常規影像學檢查。

4. 藥物過量

伊匹利姆瑪、納武單抗和派姆單抗的 I 期臨床研究顯示，未達到最大可耐受劑量。如果發生藥物過量，必需密切監控免疫異常毒性的症狀和體徵。

檢查

ICB治療中出現不良反應，應考慮如下三種情況：疾病進展、意外事件或治療相關免疫異常毒性。irAEs表現多樣且多數發生率較低，可能導致誤診及治療不充分，發生不良後果；但也不要過度關注irAEs，忽視偶然事件。實際上最頻繁發生的不良反應多與疾病進展相關，任何新症狀出現既要注意腫瘤有無進展，也要考慮免疫異常毒性。

免疫異常毒性可在任何時間發生，納武單抗大部分免疫異常毒性發生在治療最初4個月內。irAE可能引起生化指標緩慢變化，因此要對多個時間點指標進行研究。

治療

1. 免疫相關副反應治療的關鍵

出現irAE時如下關鍵點要掌握：密切監視隨訪、住院/院外觀察治療、治療症狀、免疫治療暫停或永久終止、激素治療等相關措施、其它免疫抑制藥物、告知患者如何自我評估。irAEs標準治療如表2。

表2irAEs的標準治療

2. 激素治療

激素或其它免疫抑制治療前，應排除感染可能；長期使用免疫抑制藥，應予抗生素預防機會性感染；終止激素治療時應逐漸減量；充足激素治療下 irAEs症狀加重或改善不明顯，應與專科專家商討其它免疫抑制治療；毒性嚴重需要另一種免疫抑制藥物，患者應接受結核評估。

3. 重新開始還是終止免疫治療？

ICBs劑量、持續時間和有效性沒有明確相關性，腫瘤治療反應多可持續，甚至終止治療時仍持續存在。當懷疑免疫異常毒性時，應延遲免疫治療，評估症狀是否進展，不要擔心影響療效。如果免疫異常毒性得到證實，根據irAE的嚴重性決定是暫時還是永久停藥。

4. 免疫治療永久停用

除個別例外，如下情況應永久停用免疫治療：危脅生命（4級）、嚴重（3級）復發的、中度（2級）但正確治療下3個月內不緩解。內分泌病可給予激素替代治療，即便是4級也不需停用免疫治療。

5. 暫時停用

暫停免疫治療後，只有如下情況才考慮重新開始免疫治療：副作用≤1級且穩定

或是返回基線且強的松劑量≤10 mg/天，未使用其它免疫抑制藥物。不推薦已批准的3種ICBs減量使用。

6. 轉診專科治療的時機

免疫異常毒性的治療經驗較少，一旦診療出現困難時，就應尋求專科專家小組幫助。除無症狀的甲狀腺功能減低或1-2級皮疹外，多數毒性的監控隨訪需要專科專家的協助。

監視隨訪

1. 免疫異常毒性的緩解動力學

多數免疫異常毒性，即便是嚴重毒性，也會因暫時或永久停用免疫治療、接受免疫抑制治療而緩解，irAE緩解的時間變化很大，內分泌功能低下後遺症很常見，需長期替代治療。

2. 免疫抑制治療對反應率的影響

由於免疫抑制作用，糖皮質激素可能會降低免疫治療有效性，前瞻性研究尚未得出明確結論（有最新研究顯示似乎糖皮質激素對免疫治療療效影響有限）。

3. 免疫抑制藥物的併發症

難治或嚴重的免疫異常毒性經常需要延長激素治療時間，有時還要加用其它免疫抑制劑，發生嚴重機會性感染的風險增加。推薦激素≥1mg/kg時使用抗生素預防，複方磺胺甲惡唑400 mg/天，激素＜10 mg/天時停用。如果毒性嚴重需要其它免疫抑制藥物時，行結核檢查，陽性應給予抗結核預防治療。

總結

雖然免疫治療正在快速發展，但治療ICB免疫異常毒性的經驗僅限於臨床研究。對於經常發生的輕度毒性如甲狀腺功能異常或皮疹在不久的將來即可實現標準化，但是其它毒性則需要專科專家小組協助來治療這些新型的毒副反應。

不同的腫瘤藥物會引起不同的反應，下面一一為您介紹：

抗腫瘤藥物引起的神經系統反應

在抗腫瘤治療中，使用化學藥物和靶向藥物所引起的神經毒性是臨床常見的藥物不良反應。該類毒性可嚴重影響患者的繼續治療和生存質量，因而應給予高度關注。神經毒性主要指藥物直接或其代謝產物間接對神經系統產生的毒性作用，須與副腫瘤綜合徵、轉移性病灶所導致的神經系統疾病相區別。

引起神經毒性的抗腫瘤藥物：

作用於微血管的藥物主要引起外周神經毒性，這種毒性是劑量依賴性的，並且通常在停藥後可恢復。對於老年患者常需減量應用。比如：順鉑的神經毒性發生率50%左右，治療方法為停止用藥，氨磷汀有保護作用。順鉑還可引起耳鳴和高頻聽力減退，發生率高達11%，嚴重者可致耳聾。異環磷醯胺和氟尿嘧啶可出現小腦共濟失調。

1、蒽環類

2、雌莫司汀

使用雌莫司汀的患者偶可出現頭痛、腦血栓。聯合應用多西他賽或紫杉醇時，10%的患者可出現血栓（部分為腦血栓）。

3、吉西他濱

10%使用吉西他濱的患者可出現輕度麻木疼痛，偶見周圍神經和自主神經病變。

4、依託泊苷

依託泊苷的神經毒性罕見。偶見其導致的周圍神經病變（<2%），臨床表現為輕度定向力障礙、癲癇發作、短暫的皮質盲和視神經炎等。

5、伊立替康

使用伊立替康的患者可出現一過性視力障礙，發病可能與其所致的膽鹼能綜合徵有關，亦可有一過性構音障礙，再次用藥時可復發。

6、嘌呤類似物

7、替莫唑胺

替莫唑胺是一種用於腦惡性膠質瘤和惡性黑色素瘤的烷化劑。40%使用替莫唑胺的患者可出現頭痛，罕見嚴重的神經系統併發症。

8、貝伐單抗

使用貝伐單抗後約5%的患者發生嚴重動脈血栓栓塞，如一過性腦缺血發作、腦血管意外、心絞痛和心肌梗死，不足0.1%的患者發生可逆性腦白質病綜合徵。伴有輕度至重度高血壓的患者可出現頭痛、癲癇、嗜睡、意識混亂及失明。症狀在用藥後10個小時至1年出現，停藥或血壓得到控制後，症狀可減輕。

9、沙利度胺和來那度胺

75%長期服用沙利度胺的患者可出現周圍神經病變，部分可逆，60%的患者須減量或停藥。43%~50%的患者有嗜睡，連續服用2~3周嗜睡減輕。少見的神經毒性包括震顫、頭暈，罕見癲癇和嚴重腦病。來那度胺是沙利度胺的衍生物，其神經毒性明顯低於沙利度胺。

10、硼替佐米

在一項涉及202例患者的Ⅱ期研究中，31%使用硼替佐米的患者出現周圍感覺神經病變，其中12%的患者出現3級神經毒性。硼替佐米也可導致周圍神經病變，主要是感覺神經，極少有感覺運動神經病，也可使原有的神經病變症狀加重。

如果患者出現新的周圍神經病或其症狀加重，劑量和治療方案則需要調整。周圍神經毒性時硼替佐米的劑量調整：1級(感覺異常或者反射喪失)，不伴有疼痛或功能喪失，不改變劑量。1級，伴有疼痛或者2級(功能障礙，但不影響日常生活)，劑量降至1.0 mg/㎡。2級，伴有疼痛或者3級(不影響日常生活)，暫停治療直至毒性緩解後恢復治療，劑量降至0. 7 mg/㎡，並且改為每週注射一次。4級(永久的感覺喪失，功能障礙)，停止硼替佐米的治療。

11、阿侖單抗

阿侖單抗（Alemtuzumab）是一種CD52單抗，能與表達CD52的細胞結合，透過抗體依賴的細胞毒作用破壞白血病細胞。阿侖單抗可引起頭痛、眩暈和顫抖，亦可引起焦慮（8%）、失眠（10%）、抑鬱（7%）、嗜睡（5%）等精神症狀。

12、利妥昔單抗

13、曲妥珠單抗

曲妥珠單抗所致的頭痛、頭暈、失眠的發生率低於15%，感覺異常和周圍神經病變少見。

14、厄洛替尼和吉非替尼

厄洛替尼和吉非替尼無明顯的神經毒性。

15、索拉非尼

索拉非尼的神經併發症少見，患者可出現感覺神經病變（≤13%）、頭痛和肌肉疼痛（≤10%）。

16、舒尼替尼

舒尼替尼可致頭痛（13%~18%）、四肢疼痛（14%~17%）和周圍神經病變（10%）。

17、西妥昔單抗

西妥昔單抗的神經併發症少見，可出現頭痛（26%~33%）及失眠（10%~30%）。

18、雷帕黴素

對於免疫治療腫瘤產生的不良反應，我們應該要直視這個問題。治療早期可能會有免疫過強的反應，比如發燒，噁心、嘔吐等。還有一個較為嚴重的不良反應就是可能脫靶效應，損傷正常的組織或細胞。

注意心理和飲食的護理。飲食方面：少食脂肪，蛋白質的攝入也不宜過量，而應飲食也要多樣化。科學烹調，注意保護食物的營養成分，宜多食新鮮蔬菜水果。心理上也不要過於有壓力，冷靜面對。

腫瘤免疫引起不良反應時也可進行第三代孢子粉的服用，可以減緩西醫治療引起的各種不良反應。同時也能改善病人的生活質量，延長生命時間。當出現這些不良反應時不要慌張和憂慮。明白這都是正常的反應。

俗話說“是藥三分毒”，任何藥物在治療疾病的同時都不可避免地會帶有一定的毒副作用。總體來講，Opdivo的副作用較放化療要輕，但仍需科學認識予以重視。Opdivo屬於PD-1抑制劑，能夠全身性活化免疫系統。也就是說在治療過程中，除腫瘤病灶區域外的其他器官也需要承受這種免疫活化，因此會出現不同程度的炎症反應。另外，接受治療的患者身體條件各有不同，其免疫系統所處的狀態也不一樣，這也是導致藥物不良反應的一因素。

出現不良反應並不一定是壞事，因為這說明免疫系統對藥物有反應。一項Opdivo安全性研究臨床試驗表明，出現不良反應的患者比未出現不良反應的患者疾病緩解率高近30%。不過，臨床試驗中也出現過3-4級不良反應甚至不良反應致死事件，因此要提醒患者謹慎對待不良反應。如果出現不良反應，務必要及時就醫。

Opdivo的不良反應分級

一般來講出現2級不良反應應該暫停用藥，進行治療。如果出現3級以上不良反應，則有可能永久性停止使用Opdivo，多使用高劑量糖皮質激素1個月左右進行治療。但是不要驚慌，近期研究結果表明，因Opdivo不良反應而停止用藥的患者中，約66%的患者仍可獲益。

相關連結：停藥後仍可獲益！PD-1抗體大膽挑戰“藥不能停”的“江湖規矩”

使用Opdivo可能出現的各種不良反應的具體應對

使用Opdivo可能出現的副作用包括乏力、呼吸困難、食慾不振等。以針對NSCLC的臨床試驗Checkmate 017和057為例，出現嚴重不良反應患者比例為46%。其中高於2%的患者出現肺炎、肺栓塞、呼吸困難、發熱、胸腔積液、侷限性肺炎和呼吸受阻。最頻發的（>20%）普通不良反應為乏力、骨骼肌痠痛、呼吸困難、咳嗽和食慾不振。另外，值得注意的是，如果與YERVOY聯用，其不良反應發生機率明顯升高。因為兩種藥物作用機理都是啟用免疫系統，免疫相關不良反應機率升高是情理之中。

以下分類介紹各類不良反應的具體應對：

免疫介導性肺炎——影像學變化、胸痛、咳嗽新發或加重、呼吸急促。

免疫介導性結腸炎——腹瀉（稀便）或腸運動超過平時、嚴重胃區（腹部）疼痛或壓痛、便血或大便黑色黏膩。

免疫介導性肝炎——轉氨酶升高、總膽紅素升高、面板或眼白變黃、嚴重的噁心或嘔吐、嚴重的胃區（腹部）右側疼痛、睏倦、小便黃赤（茶色）、容易出血或挫傷、少餓。

內分泌疾病——持續或頻繁頭痛、極度疲勞、體重增減、眩暈或昏厥、情緒或行為變化（例如性慾下降、易怒、健忘）、脫髮、冷覺、便秘、聲音變粗、口渴或多尿。

免疫介導性腎炎/腎功能紊亂——血清肌酸酐增加、尿量減少、血尿、腳踝腫、食慾不振

最後，將全文觀點總結如下：

Opdivo不良反應較放化療程度輕

不良反應多是由於免疫活化引起

出現不良反應說明免疫系統對藥物有反應，但仍需及時就醫

2級以上不良反應需停藥觀察或治療

即便停藥患者仍然能夠獲益

遵醫囑用藥，勿恐懼不良反應

請關注癌症前沿

腫瘤免疫治療是應用免疫學原理和方法，提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答，並應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內，協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。

常見思路是主要運用生物技術和生物製劑，將從患者體內採集的免疫細胞進行體外培養和擴增後回輸到患者體內，以此激發或增強機體自身免疫功能，從而達到治療腫瘤的目的。

在治療過程中可能會出現一些不良反應：

(1) 血管不良反應。血管較細、血管彈性差、凝血機制異常、精神緊張等原因，均可使血流速度減緩，導致機器出現低血流報警至不能正常執行。預防措施：操作前，護士會為您選擇最合適的血管；操作過程中，您可適當轉移注意力，避免精神過度緊張。

(2) 枸櫞酸鹽中毒。採血時大量應用枸櫞酸鈉，可出現手足及口周發麻、抽搐、噁心、腹部不適、面色蒼白、心率下降等枸櫞酸鹽中毒的低血鈣症狀。 處理措施：在採血過程中若出現上述症狀，應及時告知醫護人員，由醫護人員給予靜脈補鈣後症狀即可緩解。

(3) 發熱反應。多為輕度發熱，一般在細胞回輸後 4 ～ 6 小時發生，體溫在 37.5 ～ 38.5℃，發熱 2 小時後自動消退，少數可出現寒戰、高熱反應。處理措施：體溫不超過 38.5℃且無明顯不適者，可不進行處理；體溫在 38.5 ～ 39℃者，可在頭部及大動脈處進行冰袋物理降溫，或用溫水擦浴；體溫過高者，必要時可由醫生給予相應藥物降溫。

(4) 過敏反應。少數過敏反應表現為皮疹、面板潮紅、面板瘙癢，部分過敏患者偶有肢體乏力、睏倦、打噴嚏、流鼻涕、咽痛、頭疼、關節痛等症狀。處理措施：一般情況下，上述症狀可自行消退；情況嚴重或症狀持續未消退者，可按照醫生建議使用抗過敏藥物。

(5) 心理反應。部分患者由於對生物治療瞭解不夠，在細胞採集或回輸過程中，會出現緊張、恐懼等不良心理反應，從而影響治療。預防措施：進行生物治療前，充分了解細胞採集、回輸過程中的相關注意事項、不良反應及應對措施，減輕或消除緊張、恐懼心理。在治療過程中，一旦出現異常，及時告知醫務人員。

看了您的問題真心是懵了，範圍實在是太寬泛了。藥物都會引發人體的很多副作用，但是具體到每個患者，情況又是不一樣的。估計看了下面這張圖您就大致知道一些了。

因為針對不同癌症的不良反應是不同的，只能先舉一些比較常見的例子，具體如何處理還是要根據患者的情況與主治醫生聯絡。

先說一些常見的：

與藥物注射相關的：

與藥物鬆開T細胞的抑制作用相關的：

免疫抑制劑藥物Opdivo出現部分不良反應時的應對方案：

免疫抑制劑導致免疫性結腸炎的應對辦法：

免疫抑制劑導致的免疫性肝炎的應對辦法：

免疫抑制劑導致腎炎的應對辦法：

類似的各種情況還有很多，不能一一舉例介紹了。

特別提示：在治療中出現副作用請與主治醫生聯絡，不要擅自用藥。