先說答案，最近NEJM剛剛發表了文章，肯定了免疫治療的巨大作用，推翻了霸佔晚期肝癌治療榜首13年的索拉非尼。

從2007年被批准用於一線治療晚期肝細胞癌，索拉非尼幾乎一枝獨秀。然而，今天在《新英格蘭醫學雜誌》正式發表的IMbrave150研究結果，宣告"阿替利珠單抗+貝伐珠單抗聯合治療成為晚期肝細胞癌一線治療的新標準"。

這篇論文的通訊作者是美國加州大學洛杉磯分校Richard Finn教授和臺灣大學鄭安理（Ann-Lii Cheng）教授，而嘉會國際腫瘤中心主任、哈佛大學醫學院教授朱秀軒（Andrew Zhu）和中國國家衛健委肝癌專家組組長秦叔逵教授作為這項3期臨床試驗的專家指導委員會成員及重要研究者，也是該論文主要作者。

阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗——肝癌治療的里程碑

Atezolizumab plus Bevacizumab — A Landmark in Liver Cancer

N Engl J Med 2020;382:1953-5

Robin K. Kelley

10多年前，索拉非尼成為第一個在晚期肝細胞癌治療中取得顯著生存獲益的全身性療法[1]。自那時以來，還沒有出現療效超過索拉非尼的一線治療，直到2020年5月14日出版的《新英格蘭醫學雜誌》發表Finn及其同事關於阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗的治療方案[2]。

與索拉非尼相比，阿替利珠單抗（一種程式性死亡受體配體1[PD-L1]抑制劑）+貝伐珠單抗（一種靶向血管內皮生長因子的單克隆抗體）聯合治療顯著改善了總生存和無進展生存以及患者報告的結局。

這些資料意義重大，因為對於肝細胞癌這種極具挑戰性的癌症，這些資料不僅確立了第一種生存結局優於索拉非尼的療法，而且確立了第一種成功的聯合治療方案，確立了第一項得到陽性結果的隨機、3期免疫檢查點抑制試驗。

儘管阿替利珠單抗-貝伐珠單抗成為了不斷擴大的肝細胞癌治療策略中的新成員，Finn等試驗資料的幾個方面仍值得進一步研究，包括出血風險大小和對更廣泛患者人群的療效。此外，我們還應進行亞組分析，以識別其他免疫檢查點抑制劑試驗中的候選生物標誌物，並應評價患者結局是由於兩種單抗的協同效應還是疊加效應，因為這一問題可能會決定是使用聯合還是序貫用藥策略。

在貝伐珠單抗治療肝細胞癌的2期研究中，7%~19%的患者發生了3級或更高級別的出血併發症[3-5]，這些早期研究包括不同比例的肝功能Child-Pugh B級患者，他們是門靜脈高壓的高危人群。在Finn等報道的3期試驗中，要求患者肝功能為Child-Pugh A級（代償良好的肝病），並在納入前6個月內接受過內鏡評估；患有未得到完全治療的靜脈曲張或出血風險高的患者被排除，但論文未報道因內鏡檢查所見或出血風險而被認為不符合條件的篩查患者比例。

在阿替利珠單抗-貝伐珠單抗組中，25.2%的患者發生了貝伐珠單抗引起的任何級別的出血，而索拉非尼組17.3%的患者發生了出血；在聯合治療組中，記錄到6次致死性出血事件或潰瘍穿孔，而在索拉非尼組中僅記錄到1次。總之，這些發現強調了將阿替利珠單抗-貝伐珠單抗治療方案應用於臨床試驗之外更廣泛人群的重要考慮因素：所有有靜脈曲張風險的患者都需要在開始用藥之前接受適當內鏡評估和治療；Child-Pugh B級人群安全性未得到證實；出血風險高患者應考慮其他療法。

在肝細胞癌中，我們尚未發現對免疫檢查點抑制有應答的明確生物標誌物。在其他幾種腫瘤型別的治療（包括阿替利珠單抗+貝伐珠單抗聯合治療腎細胞癌）中，PD-L1表達量已顯示出有預測療效的價值[6]。雖然一些肝細胞癌研究已經表明，腫瘤或複合PD-L1表達評分為陽性的患者緩解率較高，但研究方法的異質性以及非隨機的試驗設計或陰性的研究結局給這些結果帶來了混雜因素[7,8]。

在本試驗中，36%的患者有PD-L1表達評分，而聯合治療組64%的患者PD-L1表達呈陽性。本試驗的陽性結局為進一步研究PD-L1是否適合作為預測或預後生物標誌物提供了難得的機會，但在論文成稿時僅有161例死亡，所以可能需要更長時間的隨訪才能回答上述問題。另外，如在納武利尤單抗和派姆單抗的隨機研究中所觀察到的[7,9]，導致基礎肝病的病毒也與結局改善相關。

雖然值得進一步研究，但聯合治療不容易產生明確的生物標誌物。在獲得來自更大樣本量和更長隨訪時間的資料之前，找到一種能夠識別最有可能對免疫檢查點抑制劑單藥治療產生應答的生物標誌物可能更可行，這樣我們就能確定可能不需要直接採用聯合治療方案的患者，如有PD-L1表達或免疫基因標籤的患者[10]。

阿替利珠單抗和貝伐珠單抗在肝細胞癌中均具有單藥活性，在1b期臨床研究中阿替利珠單抗的應答率為17%，在2期臨床研究中貝伐珠單抗的應答率為13%~14% [3,4,11]。因此，聯合治療的活性反映了疊加效應，還是反映了抗血管生成免疫調節腫瘤微環境導致的協同作用[12]，仍然存疑。

在本試驗中，根據標準《實體瘤療效評價標準》1.1版評估的客觀緩解率為27.3%，這是迄今肝細胞癌3期試驗中報道的最高客觀緩解率。然而，在單一時間點有應答的患者百分比之外，免疫檢查點抑制劑治療獲益的決定性特徵一直是免疫抗腫瘤應答的深度和永續性。

在阿替利珠單抗-貝伐珠單抗組中，5.5%的患者出現了完全緩解，但研究者還無法估計阿替利珠單抗-貝伐珠單抗治療的中位緩解持續時間。隨著隨訪時間的延長，中位緩解持續時間及其模式和分佈可能進一步提示療效來自協同效應還是疊加效應，並確定序貫用藥（而不是聯合用藥）能否提供類似獲益。

阿替利珠單抗+貝伐珠單抗聯合治療已成為晚期肝細胞癌一線治療的新標準。

這算是肝癌領域一項突飛猛進的進展，這就是免疫治療帶給我們的驚喜，而我們需要更多這樣的驚喜。

攻克癌症就是我們最大的希望。

大家好，我是肝病科的龍醫生，我來從專業角度回答這個問題。如果對我的科普內容感興趣，進行點選右上角關注。

肝癌是嚴重危害人類健康的常見惡性腫瘤之一，全球每年肝癌的新發病例達80多萬例，死亡病例約78萬例，位列癌症死亡譜的第4位。

更讓華人擔憂的事，全球大約47.1%的肝癌死亡病例發生在中國。這其中，肝細胞癌是最常見的肝癌病理型別，佔肝癌總數的80%以上。手術切除和肝臟移植，是目前肝細胞癌的一線治療手段，但也僅有部分患者可進行這樣的治療。

其中主要的原因是因為診斷不及時，導致大部分肝癌患者在發現肝癌的時候，已經處於晚期，失去了手術治療的機會。有些患者即使進行了外科手術治療，也因為肝癌的高複發率和容易轉移，導致患者的長期生存率低。

對於失去手術機會的患者來說，也不能坐以待斃，動脈化療栓塞術、射頻消融術、靶向藥物和全身化療、體外放療等等是最主要的治療方式，能讓一部分患者改善症狀和生活質量，延長生存期。

目前，肝癌的綜合治療引進了多學科診療模式，也就是人們常說的MDT。MDT由臨床各專業的專家聚在一起，針對一個肝癌患者進行學科交叉的會診，能幫助患者做進一步的診療決策。

靶向藥物和免疫治療，是近年來肝癌治療的熱點，相繼出現了索拉非尼、倉伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗、 納武單抗和帕博利珠單抗等藥物，給不能手術和肝移植的肝癌患者帶來了些許的希望。

這是最早上市的肝癌靶向藥物，使用時間最久，臨床資料很多，是晚期肝癌患者、不適合區域性治療，或者經區域性治療後仍然進展的肝癌患者的標準全身治療方案，適用於肝功能良好的患者。

已經證明，倉伐替尼的療效並比索拉非尼差，可以作為晚期肝癌的一線治療。主要適用於無主要門靜脈和明顯膽管癌細胞轉移、腫瘤佔肝臟總體積50%以上的肝癌患者。

這個藥對索拉非尼治療耐受，但疾病進展、肝功能良好，且美國東部腫瘤合作組體能狀況評分為0～1的晚期肝癌患者，是一種標準的治療方案。

卡博替尼可以考慮用於那些經１種或２種全身治療後，疾病仍然進展、肝功能良好且美國東部腫瘤合作組體能狀況評分 0～1分的肝癌患者。

對於治療初始是甲胎蛋白（AFP）≥ 400 ng/mL、肝功能良好，且美國東部腫瘤合作組體能狀況評分為0～1分的肝癌患者，可以作為二線治療。

這樣的免疫治療，可考慮用於對酪氨酸激酶抑制劑不耐受或疾病進展的肝癌患者。

以上這些方法，都是各國的肝癌指南中提到的、各有其優缺點的治療的方法。但是沒有哪個指南曾經提到過氧療、熱療和血療，因為沒有這方面的理論基礎和試驗依據。

可以說，凡是涉及到氧、熱、血療方法的介紹，其目的只是利用人們“死馬當作活馬醫”的想法，在高科技和新鮮詞彙的包裝下，誘導患者及家屬掏腰包，從中謀取利益而已。如果想抱著試試看的態度送錢上門，很多人是要失望的。

每當涉及到癌症或其他一些不可治療的疾病，總有一些人看中了其中的商業價值。同樣也有一些可憐的癌症患者或家屬，在走投無路的情況下，為了救治患者的生命心甘情願的付出代價。

多學科的診療模式MDT，是對單打獨鬥的遊醫藥販的一種正面迴應，在多專業專家的意見下，最終的決策者會權衡利弊，做出最有利於患者的治療決定。

我是一位熱愛科普的臨床醫生，看病、諮詢，答疑、解惑，科普醫學知識，在匆忙的臨床工作中，體會溫暖文字的力量！