自從吉非替尼問世，肺癌的靶向治療已經有十幾年的歷史，這十幾年間，靶向藥物為無數患者帶來了生的希望。大家發現了嗎，一代靶向藥和三代靶向藥都名聲在外，為很多病人和家屬熟知，反而二代靶向藥卻有點寂寂無名的感覺。今天專門講一下目前問世的肺癌針對EGFR的二代靶向藥。

與一代靶向藥不同的是，二代靶向藥不可逆的抑制主流的EGFR突變蛋白，一旦和突變蛋白結合就不下來了，因而理論上能有更好和更持久的抑制效果。

1.阿法替尼 阿法替尼（Afatinib）代號2992，商品名吉泰瑞。雖然頂著"全球首個二代EGFR-TKI"的光環，但一直存在很大爭議。在與一代EGFR-TKI吉非替尼用於一線治療EGFR陽性的非小細胞肺癌患者的頭對頭試驗中，並未表現出明顯的臨床優勢，從LUX-LUNG 7這一臨床試驗的結果來看，阿法替尼並未達到顯著突破的預期效果，特別是總生存時間並未明顯改善（24.5vs27.8 個月）；與此同時，阿法替尼副作用大於一代，很多患者因為無法耐受的腹瀉、皮疹等副作用而停藥。雖然如此，阿法替尼還是有一些獨特的優勢，EGFR上存在一些罕見突變，比如G719x、L861Q、S768I、Her2、erbB3、erbB4等。有研究顯示阿法替尼的療效在EGFR罕見突變患者中較第一代EGFR靶向藥具有統計學上的顯著優勢。此外，阿法替尼也是唯一獲批用於肺鱗癌的二線靶向藥。

2.達可替尼 達可替尼商品名多澤潤，是輝瑞公司研發的二代靶向藥。於2018年9月27日獲FDA批准用於19del 和 21-L858R突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。2019年5月在中國獲批上市。達可替尼除了抑制EGFR蛋白，它還能抑制HER2和HER4等相關蛋白，不僅可能延緩一些患者的耐藥問題，還能幫助HER2突變患者。在國際多中心臨床研究中，達克替尼組中位無進展生存期為14.7個月，而使用吉非替尼的患者為9.2個月，延長了5.5個月，降低了41%的疾病進展風險。如果單獨分析中國患者資料，這個數字更是達到18.4個月。從總生存期來看，吉非替尼患者中位生存期為26.8個月，而達可替尼達到34.1個月，提高了半年多。如果一線使用達可替尼，平均總生存已經接近3年。而且與吉非替尼比，似乎可以延緩腦轉移的發生。

為何二代靶向藥存在感不強？

主要在於三代靶向藥奧西替尼試驗資料充分，療效太好，而且上市較早，很多人跳過二代靶向藥，直接使用三代藥物。比如達可替尼，其實十年前就開始研發了，結果在與特羅凱的頭對頭研究中，並未顯示出明顯的生存差異，且副作用更大。可以說二代靶向藥是比較尷尬的靶向藥，美國和新加坡的專家曾經專門發文章調侃，別人都是很明確的第一代、第二代、第三代靶向藥，這個達克替尼，恐怕應該要算“迷失的一代”了。

作用於EGFR的二代靶向藥是吉泰瑞（阿法替尼），但是後續也會出現耐藥，於是有了三代泰瑞莎（奧西替尼），之後又有了最新的第四代Vizimpro (Dacomitinib),國內除了最新的第四代沒上市之外，一二三代都已上市。

作用於ALK的靶向藥二代藥有：贊可達（賽瑞替尼），這個國內上市了，還有Alectinib 、Brigatinib 這兩個二代藥，國內還沒有上市。關於ALK的靶向藥現在最新的是三代Lorlatinib 。

希望這些資訊對你有用！

Ps：有關於靶向藥物免疫藥物、療法的問題，我可以提供幫助。