簡單說來所有生物都有自己的作息規律：人類晚上出現倦意、貓頭鷹晝伏夜出、花朵白天開放晚間收攏……我們通常稱這些晝夜節律叫“生物鐘”。雖然這個名詞大家耳熟能詳，但關於其本質及運作模式卻讓人一直捉摸不透。

而傑弗理霍爾(Jeffrey C Hall)、邁克爾羅斯巴殊(Michael Rosbash)及邁克爾楊(Michael W Young)沿著已故西摩本澤(Seymour Benzer)的研究，用三十年時間探索生物鐘奧秘，揭開其神秘面紗，找到了操控晝夜節律的分子機制。

三位諾獎得主是使用果蠅作為生物模型，分離出了一個控制生物正常晝夜節律的基因。他們發現這種基因可以編碼一種蛋白質，這種蛋白質夜間在細胞內聚集，白天降解。他們隨後確定了這個生物鐘的其他蛋白質成員，發現了這個細胞內自我維持的鐘表受怎樣的機制控制。

從10月2日開始，2017年諾貝爾獎“開獎周”正式拉開帷幕。一般說來，最先揭曉的是生理學和醫學獎，隨後10月3日揭曉物理學獎，10月4日揭曉化學獎，10月6日揭曉和平獎，10月9日揭曉經濟學獎，文學獎可能在最後揭曉。

2015年諾貝爾生理學或醫學獎曾授予中國科學家屠呦呦、愛爾蘭裔科學家威廉·坎貝爾和日本科學家大村智，以表彰他們在藥物治療瘧疾、盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病方面所作出的傑出貢獻。

中國籍作家莫言也曾獲2012年度諾貝爾文學獎。

據瞭解，今年諾貝爾獎獎金有所上漲，將今年諾貝爾獎各獎項的獎金提高 100 萬瑞典克朗（約 82 萬元人民幣），總獎金由 800 萬瑞典克朗上漲至 900 萬瑞典克朗（約 740 萬元人民幣）。呵呵，廣大網友曾經調侃到這點獎金不夠在北京買一套90平米房子。

這次諾貝爾醫學生理學獎頒佈前曾有媒體預測華裔女科學家張遠和她的丈夫帕特里克 · 摩爾也有可能獲獎。他們一起發現了一種重要的人類腫瘤病毒卡波氏肉瘤相關皰疹病毒，他們的研究找到了艾滋病人常見的卡波氏肉瘤的真兇，並解釋了梅克爾多元癌細胞病毒是如何在體內潛伏几十年才再度出現引起癌症的。但是很遺憾沒有最終獲獎。

最重要的就是發現了生物鐘的奧秘!當然裡面最重要的還是這個萌萌的小昆蟲：果蠅

果蠅作為遺傳研究中的重要實驗材料，先後有美國遺傳學家摩爾根（1933年）、穆勒（1946年）和劉易斯（1995年）分別獲得諾貝爾生理學或醫學獎。這次幫助弗裡·霍爾和邁克爾·羅斯巴什與斯坦福大學的邁克爾·楊獲得了2017年諾獎，這已經是第五次了。

2017年諾貝爾生理學或醫學獎由來自美國的三位科學家共同獲得，他們分別是：

傑弗裡·霍爾（Jeffrey C. Hall），邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash） 和邁克爾·楊（Michael W. Young）

他們發現了調控晝夜節律的分子機制，簡單來說，可以理解為生物鐘*的奧秘。

在獲得2017諾貝爾生理或醫學獎之前，三位科學家也因為這個發現獲得過2013年邵逸夫生命科學及醫學獎

生物鐘又稱生理鍾。它是生物體內的一種無形的“時鐘”，實際上是生物體生命活動的內在節律性，它是由生物體內的時間結構序所決定。透過研究生物鐘，目前已產生了時辰生物學、時辰藥理學和時辰治療學等新學科。

地球上的生命總是在適應地球的旋轉。所有生物都有一定的節律，人類晚間出現睡意、飛行時差帶來困擾、花朵晝開夜合，這都是熟悉的現象。但實際上，經常所說的生物鐘究竟是如何運作的？傑弗裡·霍爾，邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·楊就透過他們的研究，帶領我們探查生物鐘，解開了生物鐘內部運作的奧秘。

他們使用果蠅*作為示範生物，分離出一個控制正常日常生物節律的基因。利用基因變異果蠅，進行了一系列開創性的實驗，揭示了操控晝夜節律的分子機制。這個機制不僅只存在於果蠅，也存在於人類。

相關的研究工作在1984年取得第一個突破。當時，在布蘭迪斯大學的傑弗裡·霍爾和邁克爾·羅斯巴什與斯坦福大學的邁克爾·楊，分別克隆了果蠅的週期基因（Period gene），這個基因若經過變異，就可以改變果蠅的晝夜節律。

這個發現帶來了傑弗裡·霍爾和邁克爾·羅斯巴什的第二個突破。他們研究果蠅腦內由週期基因所編碼的信使核糖核酸 (mRNA) 和蛋白，發現它們的水平呈現晝夜節律性的變動。而且週期基因若產生變異，可以改變這些節律的波動。

這些發現為控制生物時鐘的基本機制提供了第一個線索﹕週期基因的蛋白產物可以按著24小時的週期迴圈，抑制自身生產的反饋路線。

傑弗裡·霍爾和邁克爾·羅斯巴什隨後展開研究，揭示更多和生物時鐘機制有關的基因，並提供了詳盡的資訊，說明它們的產物如何運作，怎樣透過週期基因的mRNA及蛋白的水平，控制晝夜節律，及日光如何重新調整生物時鐘。

現在他們三人在果蠅中所發現的晝夜節律的基本機制，也適用於包括人類在內的其他生物。這些機制和人類疾病之間的關係已充分顯示出來。例如，人類有兩個基因，與果蠅的晝夜節律基因對應，而這兩個基因與影響睡眠節奏的遺傳病呈現相關。

2017 諾貝爾生理或醫學獎頒發給美國遺傳學家傑弗裡·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash），以及邁克爾·楊（ Michael W. Young）。

1984年，傑弗裡·霍爾和邁克爾·羅斯巴什的研究小組克隆了果蠅的 period 基因，這個基因能夠調節果蠅的生物鐘。他們還揭示出該基因所編碼的信使核糖核酸和蛋白質含量隨晝夜節律而變化。

邁克爾·楊的團隊1984年也克隆出果蠅的 period 基因，之後他還揭示了更多生物鐘相關基因，以及它們產物的運作情況。

目前用於生物鐘研究的模式生物很多，除了三位獲獎科學家研究的果蠅之外，還有原核生物的藍藻，真菌粗糙鏈孢黴，擬南芥，黑脈金斑蝶、蜜蜂、海兔、斑馬魚、鳥類和齧齒類動物等。除了果蠅的period(per)和timeless(tim)基因外，還有鏈孢黴的frequency(frq)基因，小鼠clock基因也被克隆了。下圖就是一種真菌的生物鐘分子機制得以發現。

我就介紹一下我知道的一些研究情況吧。

先說一下什麼是晝夜節律和生物鐘。

因為地球不停地自轉，地表的光照和溫度以24小時為週期波動，在這樣的背景下，近地表生物內在的生物鐘驅動，不僅是被動適應環境，更是主動與環境進行匹配，儘可能地適應和利用地表光照和溫度的晝夜變換，形成了穩定的晝夜節律。

所謂生物鐘，是一個形象的說法，就是生命體在長期進化過程中演變出來的，一個由基因轉錄、翻譯和翻譯後修飾及變構調控組成的精密振盪系統，普遍存在於從藍藻到人的絕大多數生物中，是幾乎所有生物體都具有的最根本的遺傳特性，其基本結構包括一個可產生並維持近似24 小時週期性節律的核心振盪器，一個可受多種環境訊號因子調控的輸入系統，和一個以近似24 小時為週期的輸出系統，簡言之就是訊號輸入途徑、核心振盪器和訊號輸出途徑三個部分。

微藻一直是我的實驗材料，我就簡單介紹一下藍藻的生物鐘研究。藍藻的晝夜節律性表型是最簡單的生物鐘模型，藍藻基因組中超過60%的基因表達受到生物鐘控制，其細胞內的許多生命活動都受到內源生物鐘的調控，並且表現出明顯節律性。但，這個最簡單的藍藻的鐘基因表達，調控也極為複雜，依賴於轉錄翻譯調控的，以及不依賴於轉錄後翻譯調控的時間保持機制之間存在潛在的相互作用，很多相關分子機制的調控細節都還待研究。

癌細胞我也一直在培養，目前研究發現，體外培養的無論是中樞神經細胞還是周圍組織的體細胞， 包括瘋狂的桀驁不馴的癌細胞在內， 都可以表現出明顯的晝夜節律。

人類的生物鐘可以感受光照、溫度、營養狀態的變化，現在光照的研究比較深入，溫度的還有很多未知。人類生物鐘由視交叉上核、腎上腺及其他外圍組織器官相互協作，透過神經活動、激素分泌和新陳代謝等途徑，共同實現生物鐘的同步化，調控人體的認知、情緒、體溫、覓食及其他社會與生產活動。

他們的成就是“發現了控制晝夜節律的分子機制”。這個“分子”可能很難理解，可以當成是“基因”。也就是說，換句話就可以說，是從基因方面闡述了晝夜節律這種生物鐘的一些機制。這次諾貝爾生理學和醫學獎的獲得者分別是：傑弗裡·霍爾、邁克爾·楊、邁克爾·羅斯巴殊。

這樣的成就是非常大的。因為生物鐘看似簡單，如：晝伏夜出、睡眠、四季開花、明開夜合等，但它的本質卻一直困擾著科學家，科學家們一直想探索這種現象的本質，但研究起來卻並不容易，很多時候都不知道要用什麼方法去研究。科學家們曾經用電生理方法去研究，但卻沒有什麼進展，而1971年從果蠅的一個基因出發開啟了生物鐘的基因研究，23年後才發現哺乳動物第一個生物鐘基因的突變，26年後明確哺乳類的生物鐘基因與果蠅的類似，30年後才發現同果蠅一樣的基因也控制人類生物鐘。這麼些個生物鐘的本質研究都離不開他們三人的研究，換句話說，如果沒有他們三人的研究，或許，生物鐘的相關研究依然是個謎。

1971年，羅納德·科諾普卡和西莫爾·本澤爾發現 Period基因（per）的不同突變能夠導致果蠅晝夜節律的週期變短、變長或使晝夜節律完全消失。然而，儘管這個生物鐘基因被發現，調節果蠅晝夜節律的具體機制卻還是不清楚。1984年，邁克爾·楊和傑弗理·霍爾－邁克爾·羅斯巴殊團隊先後獨立地成功克隆了per基因。此後科學家們便開始逐步探索晝夜節律。而在1994年，另一個生物鐘的核心基因Timeless（tim）被發現，它的表達產物TIM蛋白與PER蛋白之間有著重要的相互作用。

後來，再不斷的探索中，這三位科學家揭示了果蠅生物鐘關鍵組分的生理機制： 在轉錄因子啟用之下，per與tim基因不斷表達產生PER和TIM蛋白，這兩種蛋白逐漸增多後結合成異二聚體並在夜間進入細胞核，抑制轉錄因子轉錄活性，從而抑制per與tim自身的轉錄。而隨著PER和TIM的降解，轉錄因子的啟用功能在黎明時得以恢復，啟用per和tim進入新的表達週期。這只是非常簡單的一種描述，實際上的運作機理要複雜的多得多。

這種機制非常保守，在真菌、昆蟲甚至哺乳動物裡都非常相似，所以，他們的研究是非常具有開拓性的，為後續的各種研究都提供了一些基礎和新思路。這種開拓性的研究，成就是非常大的。

2017年諾貝爾生理學和醫學獎獲得者有什麼成就？

2017年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，三位美國科學家因發現生物控制晝夜節律的分子機制而獲獎。

這是一項什麼樣的成就得配諾貝爾獎這種崇高的榮譽呢？

用最簡單的一句話來說明這一成就，就是用來解釋諸如圖中列舉的人類生理活動為什麼隨著晝夜更替而呈現週期性變化。

這就是由晝夜蛋白水平漲落主導的晝夜週期分子機制。

至於晝夜週期如何影響多種生理功能的晝夜週期改變，還需要其他分子機制，比如睡眠晝夜週期中誘發睡眠的褪黑素和喚醒作用的皮質醇的分泌。

而且，所有生物的所有生理功能和行為都具有周期性。24小時晝夜節律僅僅是這些週期節律性的一種。今年諾貝爾生理學或醫學獎工作僅僅是給出晝夜節律主要的分子機制。

其他的，長於24小時、短於24小時的生理節律還別有其他分子機制。

那麼這項成就更具體的工作有哪些呢？

主要成就

地球上的生命都適應於我們星球的旋轉。

多年來，我們知道，包括人類在內的生物體內都有一個生物鐘幫助我們預測和適應正常的節奏。但這個時鐘到底是怎麼工作的呢？ 今年諾貝爾生理學或醫學獎的三位獲得者，紐約洛克菲勒大學的邁克爾·楊（Michael Young）、緬因大學的傑弗裡·霍爾（Michaelrey Rosbash）和波士頓布蘭迪斯大學的邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）卓越的工作為我們揭開了其中的奧秘。

他們的發現很好的解釋了植物、動物和人類如何適應生物節奏，使之與地球的演進同步。

今年的獲得者首先在果蠅分離並鑑定出一個控制正常晝夜生物節律的週期基因。他們的研究表明，該基因編碼一種在夜間在細胞中積聚白天降解的蛋白質。隨後，他們發現了這種分子機器的其他蛋白質組分，揭示了控制細胞內自控式的鐘表發條機制。

現在我們認識到，包括人類在內的其他多細胞生物生物鐘都是透過細胞內這種相同的原理起作用。

研究歷程和貢獻

人們早就觀察到大多數生物體預測和適應環境晝夜變化。早在18世紀，天文學家讓·雅克·德奧圖斯·德馬蘭就對含羞草白天葉子朝向太陽開放，晚上閉合的現象進行了研究。他將這種植物置於持續的黑暗中，結果發現含羞草並沒有受日照的影響。葉子依然故我按照固有的節律開放閉合。

這說明，植物本身似乎存在調節自身行為的生物鐘。

其他研究人員還發現，不僅植物，在動物和人類，體內都有這種類似的生物鐘，調控我們每天的生理波動。 這種就是所謂的晝夜節律。

然而，生物鐘是如何工作的呢？

20世紀70年代，有研究人員發現，發生某種未知的基因突變的果蠅的這種晝夜節律被打亂。這說明果蠅體記憶體在著控制晝夜節律的基因，並將這種基因命名為週期基因（period）。

然而這種週期基因如何影響晝夜節律？

今年的諾貝爾獎得主的系列工作給出了答案。

1984年，在波士頓布蘭迪斯大學的傑弗裡·霍爾和邁克爾·羅斯巴什，紐約洛克菲勒大學邁克爾·楊成功地分離和鑑定了週期基因。隨後，傑弗裡·霍爾和邁克爾·羅斯巴什還成功發現這種基因編碼的被命名為PER的蛋白質，這種蛋白質在夜間積累，白天降解，細胞內這種蛋白質的水平在每天24小時的週期內與晝夜節律同步波動。

然而，這種蛋白水平為什麼會產生隨晝夜節律的波動呢？

傑弗裡·霍爾和邁克爾·羅斯巴什假設PER蛋白阻斷了週期基因的活性，透過抑制反饋阻止自身的合成，從而以連續的迴圈節律調節其自身的水平波動。

這種模型雖然是誘人的，藍圖中中卻短缺幾個拼圖。那就是，要實現這種自我反饋抑制，這種蛋白質首先必須從合成工廠所在的細胞質返回到細胞核。雖然，兩位研究者也已經成功證明在夜間這種蛋白的確發現在了細胞核中。

但是，它們是如何到達細胞核的呢？ 1994年，邁克爾·楊發現了另一種沒有時間波動性的時鐘基因，它編碼正常晝夜節律所需的TIM蛋白。並證明，當TIM與PER結合時，兩種蛋白質就能夠攜手進入細胞核，在那裡它們阻斷週期基因活動以構建起了抑制反饋完整的環。

這種自我調節的反饋機制解釋了細胞蛋白水平的節律性波動，但是問題依然沒有徹底解決。 那就是，是什麼控制波動的頻率呢？ 邁克爾·楊隨後確定了另一個基因，編碼DBT蛋白，這種蛋白質在細胞內延緩了PER蛋白的積累，很好的解釋這種蛋白水平波動是調整以更緊密地匹配24小時晝夜節律變化。

在接下來的幾年中，獲獎者其他的工作闡明瞭生物鐘這種發條機制的其他分子組分，完成了生物鐘構建和工作穩定性的原理。

就是說，有關生物鐘原理機制的很大部分主要工作都是有今年的三位獲獎者完成的，榮膺此榮耀當之無愧。

當然，就整個生物鐘大的範疇來說，24小時晝夜節律僅僅是其中的一種。更多的長於24小時、短於24小時的其他生物鐘分子機制還有更多未知等待科學家們給出回答。

臺北時間2017年10月2日下午5時30分，2017年諾貝爾生理學或醫學獎成果，頒發給了三個美國科學家——傑弗裡•霍爾（Jeffrey C. Hall），邁克爾•羅斯巴什（Michael Rosbash）和邁克爾•楊（Michael W. Young）。

他們發現了地球生命節律的分子機制，解釋了生命包括人類的內部“生物鐘”究竟如何工作，以預測和適應正常的生物節奏，使之與地球律動（每24小時一個週期的晝夜節律）保持同步。

今年的諾貝爾獎獲得者使用果蠅作為示範生物，分離出一個控制日常生物節律的基因。他們的研究表明，該基因編碼一種在夜間集聚在細胞中的蛋白質，然後在白天降解。隨後，他們發現了這種機制的其他蛋白質組分，揭示了細胞內自我保持的生物鐘的控制機制。我們現在認識到，生物鐘在包括人類在內的多細胞生物中，以相同的機制起作用。

內在生物鐘的精巧，使我們的節律適應不同的階段。生物鐘調節著關鍵的餵養行為、激素水平、睡眠、體溫和新陳代謝等功能。當我們的外部環境與內部生物鐘之間存在暫時的不匹配時，比如當我們穿越幾個時區遇到“時差”時就會發生“狀況”。還有跡象表明，我們的生活方式與體內生物鐘所規定的節奏之間的偏差，與多種慢性疾病的風險提高有關。

我們體內有“生物鐘”

大多數生物體能夠預見並適應日常環境的變化。

18世紀，天文學家讓•雅克•德奧圖斯•德馬蘭（Jean Jacques d"Ortous de Mairan）研究了含羞草，發現在白天，葉子向太陽開放，黃昏時則關閉。他想知道，如果植物處於不斷的黑暗中會發生什麼。他發現在僅在日常Sunny下，葉子繼續遵循了正常的日常振盪。植物似乎有自己的生物鐘。

圖1：含羞草植物的內部生物鐘。

其他研究人員發現，不僅植物，動物和人類也都有生物鐘。這種經常性的適應能力被稱為“晝夜節律”。然而，我們內部生物鐘如何工作仍然是一個謎。

找出“週期基因”

20世紀70年代，科研人員開始考慮，是否有可能確定果蠅晝夜節律的基因？

圖2A：“週期基因”反饋調控簡化說明。當“週期基因”活躍時，生成周期mRNA，將mRNA轉運到細胞質中，並作為產生PER蛋白的模板。PER蛋白聚集在細胞核中，其基因活性被阻斷。這引起了晝夜節律基礎的抑制反饋機制。

賽摩爾•本澤爾（Seymour Benzer）和他的學生證明了未知基因中的突變，能擾亂蒼蠅的晝夜節律時鐘，並將之命名為“週期基因”，但這種基因究竟如何影響了晝夜節律？

今年的諾獎得主透過果蠅瞭解了這種“週期基因”的實際運作。1984年，布蘭迪斯大學的傑弗裡•霍爾和邁爾克•羅斯巴什，與洛克菲勒大學的邁克爾•楊密切合作，成功地分離出了“週期基因”。前兩人接著發現了晚上被編碼的PER蛋白質在白天會被降解。因此，與晝夜節律同步的PER蛋白水平在24小時週期內出現震盪。

“生物鐘”自調節機制

下一個關鍵目標是瞭解如何產生和維持了晝夜節律的震盪。

傑弗裡•霍爾和邁爾克•羅斯巴什假設PER蛋白阻斷了“週期基因”的活性，並認為透過抑制反饋迴路，PER蛋白可以阻止其自身的合成，從而已連續的迴圈節律調節自身的蛋白水平。

這個模型是誘人的，但幾塊“拼圖”失蹤了。為了阻止“週期基因”的活性，細胞質中產生的PER蛋白必須到達遺傳物質所在的細胞核。二人工作已經表明，PER蛋白在晚上建立在細胞核中，但到底怎麼到達的仍不得而知。

1994年，邁克爾•楊發現了第二個“週期基因”，它編碼正常晝夜節律所需的TIM蛋白。他的工作表明，當TIM結合PER時，兩種蛋白質進入細胞核，在那裡阻斷“週期基因”的活動以封閉抑制反饋環.

圖2B：晝夜節律鍾分子成分的簡化說明。

這種抑制反饋機制解釋了細胞蛋白水平如何出現震盪，但是問題依然存在。

是什麼在控制震盪的頻率？邁克爾•楊又確認了另一個基因，可以雙倍編碼DBT蛋白，延緩了PER蛋白的積累。這就提供了對調整震盪頻率以匹配24小時週期的理解方向。

獲獎者的正規化轉變重大發現為生物鐘建立了重要的機制，接下來的幾年中，科學家闡明瞭機制的其他分子成分，解釋了其穩定性和功能。例如，今年的獲獎者確定了啟用“週期基因”所需的其他蛋白質，以及光可以與生物鐘同步的機制。

保持人類生理的節奏

生物鐘涉及複雜的生理學。我們現在知道，包括人類在內的所有細胞生物體，都是用類似的機制來控制晝夜節律。我們大部分基因也都收到生物鐘的調節。因此，精心校準的晝夜節律將我們的生理調整到一天的不同階段。

圖3：晝夜節律鍾。有利於調節睡眠模式、餵養行為、激素釋放、血壓和體溫等。

由於三維獲獎者的創新發現，晝夜節律生物學發展成為一個龐大而高度活躍的研究領域，對我們的健康和生命有著重大影響。

臺北時間10月2日17時30分許，2017年度諾貝爾生理學與醫學獎在斯德哥爾摩宣佈，傑弗裡·霍爾（Jeffrey C.Hall），邁克爾·拉斯巴什（Michael Rosbash）和麥克·楊（Michael W. Young），以表彰他們在“生物節律的分子機制方面的發現”。

傑弗理·霍爾，1945年於美國紐約布魯克林出生，美國國家科學院院士及美華人文與科學學院院士，現為美國沃爾瑟姆布蘭戴斯大學榮休教授。

邁克爾·拉斯巴什，1944 年3 月7 日生於密蘇里州堪薩斯，美國遺傳學家，是布蘭代斯大學教授和霍華德·休斯醫學研究所的研究員。2003 年當選為美國國家科學院院士。

邁克爾·楊，1949 年生於佛羅里達州邁阿密，美國遺傳學家、美國國家科學院院士。1975 年獲得克薩斯大學奧斯汀分校博士學位，1978 年起任洛克菲勒大學教員，後成為該校副校長。

我們更加通俗的表述是因為這三名科學家用三十多年的時間探究生物鐘的奧秘，並且找到了操控晝夜節律的分子機制，實現了人類科學的重大突破。

生物鐘又稱生理鍾。它是生物體內的一種無形的"時鐘"，我們每天晚上睡覺，白天工作學習，就是由人體內部的生物鐘控制。那麼我們為什麼會有生物鐘，我們人體中的生物鐘在分子層面是怎麼運動的呢？這是個未解之謎。

霍爾和拉斯巴什的團隊隨後發現per基因的表達產物是一種轉錄抑制因子，透過抑制自身的表達而產生週期約24小時的表達節律。 這兩位科學家揭示了per蛋白質夜間會在細胞核內積聚，但是這種蛋白質是如何到達細胞核的呢？這時另一位科學家的出現讓他們看到了曙光，楊的實驗室則對7000多個果蠅突變株進行分析，在1994年發現了另一個核心生物鐘基因Timeless（tim）。 這個基因的表達產物TIM蛋白，與PER蛋白之間有著重要的相互作用。三位科學家又通力合作，揭示了果蠅生物鐘關鍵組分的運作機制： 在轉錄因子啟用下，per與tim兩個基因不斷表達。而隨著它們的表達產物PER和TIM蛋白的增多，這兩種蛋白結合成異二聚體，在夜間進入細胞核，抑制轉錄因子轉錄活性，從而抑制per與tim自身的轉錄。而隨著per和tim的降解，轉錄因子的啟用功能在黎明時得以恢復，啟用per和tim進入新的表達週期。這兩個基因在人體內部形成了一種自發的起起伏伏的平衡，而這就是為什麼我們晚上會睡覺，白天會醒來的根本原因。

但是事實上，今天科學家們已經發現十多種與生物鐘有關的基因。比如溫州醫學院基因組醫學研究院院長孫中生教授就發現了哺乳動物關鍵的生物鐘基因—mPer1和mPer2，該發現揭示了哺乳動物生物鐘的分子生物學基礎，曾經被《Science》評為1997年度十大科學突破。

孫中生博士在接受記者採訪時，曾經表示，開展生物鐘的基礎科研並非要取得什麼立竿見影的實用價值，但生物鐘的確與人類健康密切相關。生物鐘紊亂可以引起疲倦、精神無法集中，胃腸消化道紊亂等很多身體不良反映和疾病。長期失眠的人更會因生物鐘紊亂帶來精神或軀體的疾病。如果能瞭解生物鐘的工作原理，找到生物鐘在體溫、血液中的標誌，就能以此瞭解體內各種代謝情況從而控制生理行為。這樣不但可以認識和避免很多相關疾病，還可以指導設計最佳治療方案和服藥時間。

2017 諾貝爾生理或醫學獎頒發給美國遺傳學家傑弗裡·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash），以及邁克爾·楊（ Michael W. Young）。

1984年，傑弗裡·霍爾和邁克爾·羅斯巴什的研究小組克隆了果蠅的 period 基因，這個基因能夠調節果蠅的生物鐘。他們還揭示出該基因所編碼的信使核糖核酸和蛋白質含量隨晝夜節律而變化。

邁克爾·楊的團隊1984年也克隆出果蠅的 period 基因，之後他還揭示了更多生物鐘相關基因，以及它們產物的運作情況。

目前用於生物鐘研究的模式生物很多，除了三位獲獎科學家研究的果蠅之外，還有原核生物的藍藻，真菌粗糙鏈孢黴，擬南芥，黑脈金斑蝶、蜜蜂、海兔、斑馬魚、鳥類和齧齒類動物等。除了果蠅的period(per)和timeless(tim)基因外，還有鏈孢黴的frequency(frq)基因，小鼠clock基因也被克隆了。下圖就是一種真菌的生物鐘分子機制得以發現。

顯示大圖

我就介紹一下我知道的一些研究情況吧。

先說一下什麼是晝夜節律和生物鐘。

因為地球不停地自轉，地表的光照和溫度以24小時為週期波動，在這樣的背景下，近地表生物內在的生物鐘驅動，不僅是被動適應環境，更是主動與環境進行匹配，儘可能地適應和利用地表光照和溫度的晝夜變換，形成了穩定的晝夜節律。

所謂生物鐘，是一個形象的說法，就是生命體在長期進化過程中演變出來的，一個由基因轉錄、翻譯和翻譯後修飾及變構調控組成的精密振盪系統，普遍存在於從藍藻到人的絕大多數生物中，是幾乎所有生物體都具有的最根本的遺傳特性，其基本結構包括一個可產生並維持近似24 小時週期性節律的核心振盪器，一個可受多種環境訊號因子調控的輸入系統，和一個以近似24 小時為週期的輸出系統，簡言之就是訊號輸入途徑、核心振盪器和訊號輸出途徑三個部分。

微藻一直是我的實驗材料，我就簡單介紹一下藍藻的生物鐘研究。藍藻的晝夜節律性表型是最簡單的生物鐘模型，藍藻基因組中超過60%的基因表達受到生物鐘控制，其細胞內的許多生命活動都受到內源生物鐘的調控，並且表現出明顯節律性。但，這個最簡單的藍藻的鐘基因表達，調控也極為複雜，依賴於轉錄翻譯調控的，以及不依賴於轉錄後翻譯調控的時間保持機制之間存在潛在的相互作用，很多相關分子機制的調控細節都還待研究。

癌細胞我也一直在培養，目前研究發現，體外培養的無論是中樞神經細胞還是周圍組織的體細胞， 包括瘋狂的桀驁不馴的癌細胞在內， 都可以表現出明顯的晝夜節律。

人類的生物鐘可以感受光照、溫度、營養狀態的變化，現在光照的研究比較深入，溫度的還有很多未知。人類生物鐘由視交叉上核、腎上腺及其他外圍組織器官相互協作，透過神經活動、激素分泌和新陳代謝等途徑，共同實現生物鐘的同步化，調控人體的認知、情緒、體溫、覓食及其他社會與生產活動。

人類最初的生物鐘調整和適應，就表現為“日出而作，日落而息”。現在，這樣規律的天人合一的原野牧歌，可望而不可即，現代社會的自然環境、社會因素、生活方式導致的生物鐘紊亂，已經成為增加人類健康風險的一個默默的殺手。講個有趣的，比如說國際航班，向東飛就比向西飛難以倒時差，因為人體生物鐘調快比調慢更困難，更難適應。還有就是不健康的飲食和人體的衰老也會對破壞生物鐘的內在穩態。

2017年諾貝爾生理學或醫學獎被授予了三位美國遺傳學家，以表彰他們在“生物晝夜節律的分子機制”領域做出的貢獻，晝夜節律是指生命活動以24小時左右為週期的變動，就是我們常說的生物鐘。

很多年前我們就已經知道，包括人類在內的各種生物都擁有一個內在的生物鐘來幫助它們預測和適應一天的規則節律。來自美國的科學家傑弗理·霍爾、邁克爾·羅斯巴殊和邁克爾·楊深入鑽研了我們的生物鐘，並且闡釋了它內在的原理，闡釋了植物、動物以及人類如何調節自己的生物節律，使其與地球的旋轉保持同步。

這三位諾獎得主為果蠅作為生物模型，分離出了一個控制生物正常晝夜節律的基因，發現這種基因可以編碼一種蛋白質，夜間在細胞內聚集，白天降解，隨後便確定了這個生物鐘的其他蛋白質成員，發現了這個細胞內自我維持的鐘表受怎樣的機制控制，其他多細胞生物的生物鐘，當然也包括人類，也都遵循相同的機制。

我們的生物鐘以非同尋常的精密程度，使我們的生理機制適應每天截然不同的各個時段，生物鐘調控著一些關鍵機能，如行為、激素水平、睡眠、體溫以及新陳代謝，我們的健康安樂會因為外部環境和內部生物鐘不匹配而受到影響，比如旅行跨越了幾個時區，就會體會到“時差感”。有一些跡象表明，如果生活方式和我們內部時鐘要求的節律之間有慢性的不匹配，那麼這樣的不匹配就和多種疾病發病率的增加存在相關。

三位諾獎得主的發現，奠定了生物鐘關鍵的機制基礎，這對我們的健康和幸福有著重要影響。感謝這三位科學家的出色的研究工作和傑出的歷史貢獻。

《華盛頓大學》校友傑弗裡·霍爾榮獲2017年度諾貝爾生理學與醫學獎! 傑弗裡·霍爾1971年畢業於華盛頓大學，獲博士學位。華盛頓大學教授戴維·索利斯榮獲2016年度諾貝爾物理學獎。華盛頓大學連續兩年斬獲兩個諾貝爾獎，牛! 1982~2017的35年間，華盛頓大學共獲得14個諾貝爾獎，全球排名第一，平均2.5年就產生一個諾貝爾獎。 華盛頓大學創建於1861年，位於美國西雅圖，是一所世界頂尖的著名大學，華盛頓大學2017世界大學排名：US News全球大學排名第11位，上海軟科ARWU世界大學排名第13位，路透社全球最具創新力大學排名第5位，臺灣大學世界大學研究論文質量排名第5位，武漢大學全球最具競爭力大學排名第3位，TIMES世界大學排名第25位。華盛頓大學研究經費近100億元/年，一直高居全球大學前三位。華盛頓大學從全球聘請最好的老師，具有全球最頂尖的教授隊伍，學術水平領先世界。華盛頓大學擁有世界一流的商學院、法學院、醫學院、教育學院、工學院、戲劇學院、音樂學院、美術學院、資訊工程學院、行政學院、建築學院...,幾乎全部學科都高居世界前3名，前5名，前10名，前20名和前30名。