馬爾科·馬特拉齊的父親便是前執教中國甲A天津泰達隊的主教練老馬特拉齊，他是馬特拉齊與其前妻的兒子。儘管其父親在義大利足壇頗有名望，但馬特拉齊直到28歲才首次披上國家隊的戰袍，是位大器晚成的球員。

馬特拉齊是從最底層奮鬥出來的，年輕時甚至在業餘球隊幹過幾年。1995年，馬特拉齊加盟當時的乙級隊佩魯賈。有趣的是，因為馬特拉齊的父親和主教練加萊奧吵了一架，所以馬特拉齊在球隊中失去了位置。次年被租借給了丙級球隊卡皮。兩年後，他又去了英格蘭超級球隊埃弗頓。一年後，他又回到了佩魯賈。

2000/01賽季作為佩魯賈的中後衛和隊長，他以12球成為了本隊的最佳射手，創造了意甲後衛賽季的進球記錄，也是球隊保級的最大功臣。此後，尤文圖斯、拉齊奧、國際米蘭等許多大球會開始打馬特拉齊的主意，但國際米蘭搶得先機，果斷迅速地與他簽訂了合同。2001/02賽季，身材高大，以脾氣火爆動作兇狠聞名，頭球功夫出色而且有一腳任意球的馬特拉齊在國際米蘭繼續收到好評，媒體稱他為庫珀的“中流砥柱”。

作為義大利國家隊主力替補中後衛，2006年世界盃替補內斯塔出場後有出彩表現，成為義大利奪冠的最大功臣之一。次年內斯塔退出國家隊後成為國家隊主力中衛，與卡納瓦羅一起成為義大利防線的中流砥柱。