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  • 1 # 張江評論
    2019年底以來武漢開始出現的新型病毒性肺炎,是近20年來冠狀病毒(Coronaviruses CoVs)大家族成員中的第三次從動物到人類所引起的暴發性傳播。回顧先前引起全球性破壞的兩次CoV暴發,對抵禦、減小以致消除當前武漢病毒性肺炎的流行性傳播具有重要的實際意義。

    長期以來,人類冠狀病毒(Human Coronaviruses, HCoV)一直被認為是無關緊要的病原體,僅在健康人群中引起“普通感冒”而已。 然而,到了21世紀,動物宿主體記憶體在的病毒中,出現了2種高致病性HCoV:即重症急性呼吸綜合症冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合症冠狀病毒(MERS-CoV),導致兩次全球流行,其發病率和死亡率令人震驚。

    2019年12月,另一種致病性HCoV,即2019年新型冠狀病毒(2019-nCoV)在中國武漢被確認,已造成嚴重的發病和死亡。隨著勢態的迅速發展,目前尚不清楚本次暴發的最終範圍和影響烈度。

    冠狀病毒是大型有包膜的正鏈RNA病毒,可分為4個屬型:α、β、δ和γ,其中已知α和β型冠狀病毒感染人類。常見有4種人類冠狀病毒(HCoV 229E、NL63、OC43和HKU1)是全球性流行的病原體,約佔成人上呼吸道感染的10%~30%。冠狀病毒在生態學上具有多樣性,而為數最多的病毒變異體藏在蝙蝠體內,也就是說,蝙蝠是許多這類病毒的貯藏庫。

    在人類周邊生存的哺乳動物可充當病毒存在的中間宿主,透過中間宿主能夠促進病毒的重組和突變發生,從而擴大了病毒的遺傳多樣性。冠狀病毒表面上的一種刺突(S)糖蛋白,被認為是與宿主細胞受體結合的關鍵分子,因而也是決定和限制宿主範圍的關鍵因素。

    忽視冠狀病毒對人類感染的狀態,直到2002年才發生了改變。主要是由於當時在中國廣東發生了病情嚴重的非典型肺炎。該疾病是透過國際旅行傳播到20多個國家和地區,引起了世界範圍的關注。後來,這種新的冠狀病毒引起的疾病被稱為重症急性呼吸道綜合症(severe acute respiratory syndrome,SARS)。引起SARS的病原體最終確定為β型-HCoV,也稱為SARS-CoV。

    因為早期病例曾在動物市場有過人與動物的接觸史,因此,當時強烈懷疑SARS病毒是人畜共同傳播性病毒。最初認為果子狸是致病病毒的藏身地。然而,隨著更多病毒序列檢測資料的浮出,逐漸達成的共識是,蝙蝠可能是致病病毒的天然儲存庫。

    SARS的常見症狀有發燒、咳嗽、呼吸困難,偶爾還有水樣便。大約20%~30%的感染患者需要使用呼吸機來輔助呼吸,患者死亡率大約為10%,在老年患者和患有其他疾病合併症的患者中死亡率更高。有人與人之間的傳染,大多發生在醫療機構裡。這種醫院內的傳染現象可以透過基本的病毒學原理來解釋:SARS病毒S糖蛋白的人類受體是人類血管緊張素轉換酶2(human angiotensin-converting enzyme 2,ACE2),主要分佈在下呼吸道而不是在上呼吸道。這樣的受體分佈可能導致上呼吸道症狀的臨床表現不明顯,也能解釋病毒釋放和傳播的高峰時段往往出現在患者住院後的疾病發展後期(大約發病10天左右)。此外,SARS護理通常需要霧化呼吸的處置,這也可能進一步導致病毒在醫院內的傳播。

    SARS病毒在社群中也發生過幾次嚴重的傳播事件。例如,在香港大都會酒店中的小規模暴發流行,受感染的顧客透過旅行,從那裡把SARS病毒傳播到了國際之間。另一次SARS暴發發生在香港淘大花園住宅區,那裡有300多名居民被感染,這些提供了SARS-CoV空氣中傳播的證據。20年過去了,對於與SARS-CoV傳播相關的諸多現象,例如:從動物到人的之間的限制性傳播是怎樣進行的?冠狀病毒的源頭究竟在哪裡?人與人之間的超級傳播者現象又是如何發生的?目前仍然所知甚少。

    在經歷了8098人感染,其中774人死亡之後,在傳統公共衛生措施條件下,當時SARS的大流行趨於終結。此次SARS大流行使全球經濟蒙受了300億~1000億美元的損失。SARS-CoV的大流行,表明了動物CoV會跨躍物種的屏障感染人類,使人們擴大了對SARS-CoV大流行嚴重威脅的認識。

    冠狀病毒第二次在人類的大規模傳播始於2012年。當時,在一名因呼吸衰竭而死亡的沙特男性的痰液中發現了冠狀病毒。後來,疾病和病毒分別命名為中東呼吸綜合徵(Middle East respiratory syndrome,MERS)和MERS-CoV。MERS-CoV也是一種高致病性的β型-CoV,能夠跨越種屬感染人類。

    SARS-CoV的傳播特點主要表現為,病毒可在全球範圍內迅速傳播,在相對較短的時間內能夠被遏制和清除。這與MERS-CoV的傳播特點顯然不同。MERS大多發病在中東,所以華人對此次傳染印象普遍不深。MERS-CoV感染相對隱緩,多為散發性人畜共患的疾病傳播方式,在人類中間的傳播鏈有限。目前尚未發現MERS-CoV在社群裡的持續傳播;相反,在醫院裡卻暴發了病毒傳播的事件,這與某個超級傳播者的出現明顯相關,其結果對醫院系統造成了災難性的破壞。 根據WHO資料,截至2019年11月,MERS-CoV總共傳染了2494例患者,導致858人死亡,其中大部分在沙烏地阿拉伯。 目前,推測MERS-CoV的自然儲存庫是在蝙蝠,而導致在人類傳播的主要感染來源,是來自中間宿主動物——單峰駱駝。

    MERS與SARS具有許多共同的臨床特徵,主要是重症非典型肺炎的類似臨床表現。但是,兩者也有顯著的不同。MERS患者具有明顯的胃腸道症狀,並常常出現急性腎功能衰竭,其原因可能是由於MERS-CoV的S糖蛋白能與下呼吸道、胃腸道和腎臟中存在的二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4 ,DPP4)產生受體樣結合所致。50%~89%的MERS患者需要上呼吸機進行機械通氣,MERS的死亡率為36%。

    儘管MERS並沒有像SARS那樣引起了國際性恐慌,但是這第二種高致病性人畜共患的人類冠狀病毒(HCoV)的出現,表明了該病毒家族對人類的巨大威脅。2017年,WHO將SARS-CoV和MERS-CoV共同列入優先對待的病原體名單,以激發和促進深入研究和開發針對HCoV感染的反制措施。

    2019年12月31日,中國報告了武漢市發生的一系列肺炎病例,其中多數報告中有暴露於出售許多活體動物的大型海鮮市場的患者。因此,懷疑另一種致病性人畜共患性病毒HCoV的出現。到2020年1月10日,上海公共衛生臨床中心的研究人員向公共資料庫釋出了完整的2019-nCoV基因組序列,證實了第三次冠狀病毒的暴發性傳播。

    初步的研究結果顯示,2019-nCoV與SARS-CoV具有某些氨基酸同源性,都可能以ACE2作為受體感染細胞。這些特徵對於預測2019-nCoV傳播和大流行的發展趨勢可能具有重要的幫助。迄今為止,病毒感染和播散的情況仍在迅速發展,根據目前(2020年1月29日)騰訊新聞的實時更新的報告,確診病例數已增加到5974個,疑似病例9239個,治癒103例,死亡132例。武漢市一家醫院的15名醫務人員感染證明了2019-nCoV的人際傳播。這種傳播可能導致多大範圍和多長時間持續流行的趨向,仍然是一個懸而未決的關鍵問題。

    到目前為止來看,2019-nCoV造成的死亡率低於SARS-CoV和MERS-CoV的死亡率。但是,根據WHO的資料,SARS累積到1000個病例的時間是4個月,而2019-nCoV只用了25天。希望這些資料和特點能為今後多HCoV的防疫工作帶來有用的借鑑。目前,2019-nCoV暴發的最終範圍和影響程度仍然尚待觀察。

    借鑑先前SARS和MARS人畜共患疾病暴發的經驗,許多公共衛生部門啟動了隔離,消毒,備災和其他應對措施。武漢關閉了第一個確定與傳染有關的海鮮動物市場,並進行了消毒處理。美國、日本、泰國和南韓等其他國家已經開始對主要入境口岸的武漢旅客進行入境檢查,對發現的旅行病例,進行隔離和進一步的醫療處理。

    此外,在診斷和治療方面,以SARS-CoV和MERS-CoV核酸序列做為原型,科研人員針對2019-nCoV的防治迅速開始研究和開發工作。中國科研單位和生物科技公司利用CoV的診斷平臺,迅速完成2019-nCoV檢測試劑盒的生產,從而做到及早對2019-nCoV感染病例做出診斷。

    廣譜RNA聚合酶抑制性抗病毒藥remdesivir,以及lopinavir / ritonavir和β-干擾素在動物模型中顯示出有對抗MERS-CoV的效果,目前正在評估是否也對2019-nCoV具有療效。美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)疫苗研究中心的科學家針對SARS-CoV或MERS-CoV已經建立的核酸疫苗平臺,在SARS期間從獲得SARS-CoV的基因組序列到製備DNA疫苗開始一項1期臨床試驗,總共用了20個月的時間,此後,對於其他病毒性疾病的疫苗製備,他們的時間表已縮短為3.25個月。對於2019-nCoV,他們希望採用Messenger RNA(mRNA)疫苗製備技術能更快地完成疫苗的製備。至於疫苗的療效還需要經過臨床試驗加以驗證。

    美國NIAID所長Fauci博士指出:雖然無法預測HCoV暴發的軌跡,但是有效的反應就是要迅速採取行動,以經典公共衛生策略為基礎,及時制定和實施有效的對策。此次,由以前認為是相對良性的病毒家族病原體所引起的又一次人類瘟疫的暴發,凸顯了面對這種浮出的傳染病的長期挑戰和持續防備的重要性。

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