題主的問題涉及兩家老東家的產品 正巧我也確實感興趣 打算好好答一下
要回答為什麼AD領域大量臨床三期試驗失敗 而不是一期二期，首先要明白一期二期三期臨床試驗都是做什麼
簡單理解的話 標準分類中 一期臨床主要是確認上人體的初步*安全性* 以及摸清楚在人體內的吸收分佈代謝消除曲線 可見只要molecule沒有硬傷 一期一般是能過的
二期主要是摸劑量 確認有效計量視窗 還有初步的*有效性* 所謂離開劑量談毒性都是耍流氓 新藥開發中二期摸劑量是很關鍵的 即使是好的molecule 劑量不足也會無效 劑量超過治療窗進入毒性窗也會顯示出不能耐受的毒性 這些都要慢慢探索 而二期臨床試驗中患者的臨床獲益 受時間和投資所限 大多都不是以實際的臨床獲益為終點指標 因為觀察不了那麼久啊 因為病例數不夠啊 所以基本都會用一些替代終點 有一些替代終點surrogate endpoint是經過了臨床驗證的 可以證實其與臨床療效確切相關的 如糖尿病的血紅蛋白指標 如高血壓的血壓值… 但是大多數用在二期臨床上的替代終點都是有些理論支撐 但是無法完全確認與臨床獲益是否直接相關 或者替代終點雖然與臨床獲益直接相關 但彼此間卻不是線性關係 也會導致最終的臨床獲益與預期不一致 這種情況下就會出現二期明明試驗成功 進入三期後卻失敗的情況了
三期呢 就是以大型隨機雙盲試驗來驗證藥物的安全有效性了 一般終點指標都是確切的臨床獲益了 比如癌症患者的總生存期
那麼說到AD領域 就好坑爹了AD領域患者的臨床獲益是什麼呢 因為AD是以大腦功能受損為主要指徵的 所以最直接的臨床獲益肯定是患者認知功能的改善 但這基本是需要很長時間的用藥和對比觀察才能看到的 比如安慰劑組患者的認知功能持續下降 試驗藥組認知功能比安慰劑組顯著提高 因為AD本身就是病程進展比較緩和的慢性病 大家可以自己算算要觀察到這種臨床獲益需要多久 基本AD領域的三期試驗動輒都是好幾年
那麼AD領域的二期試驗就那麼短短的時間 看不到這個變化怎麼辦呢現在就要說說AD領域病理機制研究的現狀了雖然疾病的病理機制沒得到確證 但是有一個大名鼎鼎又非常坑爹的理論 叫beta澱粉樣蛋白理論 在動物模型和很多患者身上都觀察到了這種病變 反覆得到驗證啊 在AD領域幾乎一統江湖啊 這是個多好的biomarker啊 於是乎所有制藥公司都用beta澱粉樣蛋白來做替代終點設計二期臨床 可是悲劇的是二期在拮抗澱粉樣蛋白沉澱上的資料都超級好 一上III期考察臨床獲益的時候就無效啊！！！
可能性分析：第一 人體那麼複雜的系統 可能AD的病程原本就不是單一原因驅動的 雖然拮抗了beta澱粉樣蛋白的沉澱 病程該進展還進展 認知功能該損害還損害 所以三期失敗
第二 beta澱粉樣蛋白理論根本就是錯的 從一開始製藥公司篩選出來的這些molecule就跟AD治療沒關係
第三 beta澱粉樣蛋白的沉澱是果不是因，形成沉澱只是神經損傷後的表現之一，因果搞錯了
歸根結底還是病理機制沒研究清楚 可是AD市場那麼大 只要有一點點希望 製藥公司就會勇往直前奮不顧身啊 所謂重賞之下必有勇夫！
話說各大製藥公司開發的靶點是beta澱粉樣蛋白的molecule已經死的差不多了 各公司各種試錯 把能嘗試的試驗設計也試的差不多了 比如一開始都是選中重度患者入組臨床試驗 結果發現藥物無效 就有一堆討論說是不是病程太重神經損傷已經造成 看不出改良啊 所以開始入組輕度患者 還是失敗 再改成入組無明顯症狀的早期患者 還是失敗… 徹底沒招了…是為天坑～target在同一靶點 一個molecule失敗 兩個molecule失敗 一堆都失敗了 問題是學術界還是認為這個靶點是正確的…
製藥公司都會想 萬一我的molecule就是有效的那個呢 上百億美金的AD市場就都是我的了 於是繼續一個一個撲上去…
這個領域很有趣 非常期待看到這方面病理學研究的進展 最終揭開這神秘的麵糰…
題主的問題涉及兩家老東家的產品 正巧我也確實感興趣 打算好好答一下
要回答為什麼AD領域大量臨床三期試驗失敗 而不是一期二期，首先要明白一期二期三期臨床試驗都是做什麼
簡單理解的話 標準分類中 一期臨床主要是確認上人體的初步*安全性* 以及摸清楚在人體內的吸收分佈代謝消除曲線 可見只要molecule沒有硬傷 一期一般是能過的
二期主要是摸劑量 確認有效計量視窗 還有初步的*有效性* 所謂離開劑量談毒性都是耍流氓 新藥開發中二期摸劑量是很關鍵的 即使是好的molecule 劑量不足也會無效 劑量超過治療窗進入毒性窗也會顯示出不能耐受的毒性 這些都要慢慢探索 而二期臨床試驗中患者的臨床獲益 受時間和投資所限 大多都不是以實際的臨床獲益為終點指標 因為觀察不了那麼久啊 因為病例數不夠啊 所以基本都會用一些替代終點 有一些替代終點surrogate endpoint是經過了臨床驗證的 可以證實其與臨床療效確切相關的 如糖尿病的血紅蛋白指標 如高血壓的血壓值… 但是大多數用在二期臨床上的替代終點都是有些理論支撐 但是無法完全確認與臨床獲益是否直接相關 或者替代終點雖然與臨床獲益直接相關 但彼此間卻不是線性關係 也會導致最終的臨床獲益與預期不一致 這種情況下就會出現二期明明試驗成功 進入三期後卻失敗的情況了
三期呢 就是以大型隨機雙盲試驗來驗證藥物的安全有效性了 一般終點指標都是確切的臨床獲益了 比如癌症患者的總生存期
那麼說到AD領域 就好坑爹了AD領域患者的臨床獲益是什麼呢 因為AD是以大腦功能受損為主要指徵的 所以最直接的臨床獲益肯定是患者認知功能的改善 但這基本是需要很長時間的用藥和對比觀察才能看到的 比如安慰劑組患者的認知功能持續下降 試驗藥組認知功能比安慰劑組顯著提高 因為AD本身就是病程進展比較緩和的慢性病 大家可以自己算算要觀察到這種臨床獲益需要多久 基本AD領域的三期試驗動輒都是好幾年
那麼AD領域的二期試驗就那麼短短的時間 看不到這個變化怎麼辦呢現在就要說說AD領域病理機制研究的現狀了雖然疾病的病理機制沒得到確證 但是有一個大名鼎鼎又非常坑爹的理論 叫beta澱粉樣蛋白理論 在動物模型和很多患者身上都觀察到了這種病變 反覆得到驗證啊 在AD領域幾乎一統江湖啊 這是個多好的biomarker啊 於是乎所有制藥公司都用beta澱粉樣蛋白來做替代終點設計二期臨床 可是悲劇的是二期在拮抗澱粉樣蛋白沉澱上的資料都超級好 一上III期考察臨床獲益的時候就無效啊！！！
可能性分析：第一 人體那麼複雜的系統 可能AD的病程原本就不是單一原因驅動的 雖然拮抗了beta澱粉樣蛋白的沉澱 病程該進展還進展 認知功能該損害還損害 所以三期失敗
第二 beta澱粉樣蛋白理論根本就是錯的 從一開始製藥公司篩選出來的這些molecule就跟AD治療沒關係
第三 beta澱粉樣蛋白的沉澱是果不是因，形成沉澱只是神經損傷後的表現之一，因果搞錯了
歸根結底還是病理機制沒研究清楚 可是AD市場那麼大 只要有一點點希望 製藥公司就會勇往直前奮不顧身啊 所謂重賞之下必有勇夫！
話說各大製藥公司開發的靶點是beta澱粉樣蛋白的molecule已經死的差不多了 各公司各種試錯 把能嘗試的試驗設計也試的差不多了 比如一開始都是選中重度患者入組臨床試驗 結果發現藥物無效 就有一堆討論說是不是病程太重神經損傷已經造成 看不出改良啊 所以開始入組輕度患者 還是失敗 再改成入組無明顯症狀的早期患者 還是失敗… 徹底沒招了…是為天坑～target在同一靶點 一個molecule失敗 兩個molecule失敗 一堆都失敗了 問題是學術界還是認為這個靶點是正確的…
製藥公司都會想 萬一我的molecule就是有效的那個呢 上百億美金的AD市場就都是我的了 於是繼續一個一個撲上去…
這個領域很有趣 非常期待看到這方面病理學研究的進展 最終揭開這神秘的麵糰…