確實是癌症治療的里程碑。也說明了，之前的治療方式，如化療，以打擊腫瘤的同時打擊免疫系統，也許是得不償失。免疫治療，也許有可能成為癌症治癒的手段。但對實體腫瘤，還需要時間去發現新的治療方案。目前大部分血液腫瘤已經可以透過免疫細胞治療獲得治癒，至少說明了癌症治癒的方式可能就是免疫治療。

免疫治療（免疫檢點抑制劑）的確開創了腫瘤治療的新思路，是前所未有的，而且從免疫治療的抗腫瘤原理和表現出的效果看，確實具有劃時代的意義，有望成為腫瘤治療史上的一座里程碑。

免疫治療是近幾年面世的一種全新的抗腫瘤方法，之所以說全新，是因為免疫治療藥物並不是直接殺死腫瘤細胞，而是透過啟用人體天然存在的免疫細胞，讓它們來重新識別並殺傷腫瘤細胞，達到抗腫瘤的目的，這個理念完全顛覆了以前所有的抗腫瘤模式。

舉例講：人體在存在細菌感染的時候，人體的免疫細胞會第一時間識別出來，認定這是對人體有害的異物，然後自動啟動殺傷機制，使免疫殺傷細胞聚集併吞噬這些細菌。輕微感染，我們不會有什麼感覺，細菌就會被免疫系統殺滅；存在比較重的感染時，我們會發燒、區域性紅腫，甚至是化膿，其實這都是免疫細胞和細菌鬥爭的結果。很多感染性疾病會自愈，就是人體的免疫細胞在時刻發揮著作用。

而腫瘤存在時，這種惡性細胞雖然對人體危害更大，但人體的免疫細胞並不能識別出來，而是把這些細胞當成了“自己人”，所以也就不會啟動殺傷機制，腫瘤悄無聲息的生長起來，免疫細胞卻完全視而不見。

免疫檢點抑制劑（免疫治療）就是透過啟用免疫細胞，讓它們重新對腫瘤細胞進行識別，並自動啟動殺傷機制，達到殺滅腫瘤細胞的目的，從理論上講，這種全新的治療模式對所有的惡性腫瘤都有效。這就是目前最火爆的PD-1單抗和PD-L1單抗。

發現這一機制的德國和日本的兩位科學家也因此獲得了2018年的諾貝爾生理學或醫學獎。

免疫治療的研究雖然還算不上很成熟，還有很多未知的領域，但從初步表現出來的效果看，免疫治療一旦有效，獲得的作用是相對持久的，有望使晚期癌症得到長期控制。

免疫治療也因此成為最有望把癌症變成慢性病的一種方法，具有劃時代的意義。

免疫治療的逆襲

“新型免疫治療作用於免疫細胞訊號通路，促進活化T細胞對腫瘤細胞的攻擊而使癌細胞死亡。經過短短几年的發展，免疫治療就上演了王者歸來的戲碼，迅速登上了腫瘤治療熱搜榜榜首。隨著臨床研究的不斷豐富，這種新型免疫治療已經被推到了很多腫瘤的一線治療中。免疫治療和化療、靶向治療、放療的聯合應用的證據也日漸成熟，有效率和生存資料不斷被重新整理。人們常說，上帝為你關了一扇門的同時總會為你開啟一扇窗。靶向治療的出現把抗癌治療向前推進了一大步。然而，對於一些驅動基因陰性的患者來說，免疫治療的加入又提供了全新的選擇。”

癌症是個狡猾的傢伙，非常不容易對付。對於癌症的發生，一般認為，隨著人年齡的增長，或受外在因素的影響，機體免疫系統難免會出現“疏漏”，導致監視能力的下降，這時體內異化的癌變細胞沒有得到及時清除，倖存的癌變細胞快速分裂增殖，呈幾何數猛烈倍增，反過來抑制免疫系統，免疫細胞就會被癌細胞打敗，最終形成腫瘤。

緣於以上認識，人們賦予免疫治療很大期望，多年來一直被大眾所追捧，可是它卻遲遲沒有體現出應有的價值，甚至被濫用和汙名化，但是終有一天鳳凰涅槃，浴火重生，爆發出驚人的能力，讓人讚歎不已。今天，我們一起來聊一聊以PD-1為主要靶點的新型免疫治療的故事。

1.神奇的免疫治療

2018年國慶節前，病房床位特別緊張，我們科老護士長給我打電話，說是以前醫院退休的一位老同事的親家小腸癌晚期想要住院。因為床位緊張，我特意問了一句，有積極治療機會嗎？電話那邊猶豫了一下說，可能主要是想調理一下。作為一名腫瘤科醫生，我明白這句話的準確含義，那就是基本沒有進一步積極治療的條件了。

出於對老同事的尊重，即便科室床位緊張，我還是給他留了一張床。2天后，乘坐救護車前來的老先生被平車推到了病房。如我所料，老人消瘦明顯，大量腹水，生活不能自理，已經處於疾病的最後階段了。老先生家庭條件不錯，女兒、女婿表達了積極求治的迫切願望，可是病情晚，確實沒有強力抗腫瘤治療條件了。

接下來的溝通非常順利，家人決意要再試一試，給老先生一次治療的機會。稍作調整之後，我們給患者應用了PD-1單抗，第一次用藥後腹水基本停止了增長，順利拔除腹水引流管，第二次用藥後腹水基本吸收，各項化驗指標開始好轉，第三次用藥後病人體力明顯恢復，開始下地活動。之後老先生定期返回病房檢查治療，基本恢復了正常生活。後面患者出現了甲狀腺功能低下，皮疹瘙癢等不良反應，但總體輕微可控，沒有影響到治療的順利實施。

2.差點兒被誤判的免疫治療

第二天一早，家人如約來到我辦公室。原來老奶奶是肺腺癌、骨轉移，基因檢測未發現驅動基因突變，沒有靶向治療的指徵。考慮到年齡大，不具備放化療條件，選擇了PD-1單抗治療。兩次用藥後，複查胸部CT發現病灶增大，家人不知所措，前來求援。

我認真把治療前後的CT片對照端詳了許久，然後抬頭問他，老奶奶最近情況較之前有何變化。這時候，家人才輕鬆下來，說到，狀態比之前好了很多，疼痛明顯減輕，已經可以下地活動了，檢查腫瘤標誌物較前也有所下降。原來這就是家人感到糾結的主要原因，CT檢查結果和臨床症狀表現出現了分離。

這時，我有了一個基本判斷，那就是病情出現了“假性進展”，之前的治療是有效的，病灶所謂的增大，只是大量的免疫細胞圍攻腫瘤的結果。舉個例子說明，戰役中，戰場範圍擴大了（病灶增大了），可能是敵人佔據優勢發展壯大了（真性進展），也可能是友軍參戰加入了戰場（假性進展）。如果是後者恰恰是治療有效、預後良好的表現。要明確到底是“真”是“假”，還需要對病灶穿刺活檢來確定。

家人不接受再次穿刺的建議，而經過一番分析也認同了我的判斷。堅持繼續治療，接下來兩次用藥後再次複查胸部CT，病灶如大家所願，明顯縮小。一直找我諮詢老奶奶病情的兒子也是一名退休老幹部，他對老母親的細心認真呵護給我留下了深刻的印象，在這個過程中我們結下了深厚的友誼，我與年長很多的他成為了忘年交。

3.免疫治療的黑歷史

我們再把時鐘回撥4年，2016年春，隨著魏則西事件的曝光，把人們對莆田系和某搜尋引擎的怨恨推到了頂點。而引爆事件的導火索就是免疫治療，之後被汙名化的免疫治療如同過街老鼠，人人喊打。其實很多人不知道，魏則西當時使用的是還處在科研階段的自體免疫細胞治療技術，同當前盛行的以PD-1和CTLA-4等為靶點的免疫治療完全是不同概念。好比如，同屬貓科動物的貓咪是寵物，而老虎是猛獸一樣。其實就是細胞免疫治療我們也不能一棍子打死，對這項技術繼續深入挖掘研究仍然是當前抗腫瘤研究的重要方向，當然，就一項尚在研究中、未被批准的抗腫瘤技術用於臨床治療並收取高昂的治療費用，確實是罪不容恕。

但是，這一事件造成的影響實在太大了。幾天前一名患者家屬還給我發微信：“我看網上，好像中國的免疫治療水平良莠不齊，自輸血那種方法也不是國際認可的，裡面還夾雜莆田系，看著挺亂的……”。這是多麼痛的領悟啊，以至於我們和患者談話交流時避免直接使用免疫治療這一術語，就是談到免疫治療也會在後面再加一句話，那就是PD-1靶向免疫治療……

其實，我更願意把現在的免疫治療歸到廣義的靶向治療中。這主要是因為，狡猾的癌細胞攜帶一種配體就是PD-L1，它可以選擇性的和人體負責免疫功能的T淋巴細胞攜帶的PD-1受體結合，抑制機體免疫抗腫瘤作用，讓腫瘤細胞為所欲為，就如同被女巫施了魔法的王子，失去了免疫管控能力。

新型免疫治療，透過阻斷PD-1/PD-L1訊號通路，從而解除PD-1通路對T細胞的抑制作用，促進活化T細胞對腫瘤細胞的攻擊，使腫瘤細胞失去了護身符，受到來自淋巴細胞的免疫襲擊而使腫瘤細胞死亡。

經過短短几年的發展，免疫治療就上演了王者歸來的戲碼，迅速登上了腫瘤治療熱搜榜榜首。2018年的諾貝爾生理學和醫學獎授予美國的詹姆斯•艾利森與日本的本庶佑，來表彰他們在癌症免疫治療研究領域的突出貢獻。

4.免疫治療到底 “神”在哪裡？

以PD-1和CTLA-4為代表的新型免疫治療，的確給醫者和患者帶來驚喜連連，我們在臨床工作中經常可以見到一些讓人頗感意外的療效。一些經過多線治療失敗的晚期患者也取得了十分優異的療效。單獨應用免疫治療有效率雖然較低，大約20%左右，但是與化療等其他抗腫瘤治療不同的是，一旦治療有效，病情會得到很長時間的控制，也就是我們津津樂道的所謂“拖尾效應”。

國際上，獲批PD-1或PD-L1單抗治療的適應症包括黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、頭頸部鱗癌、淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、食管癌、宮頸癌、肝細胞癌、MSI-H或錯配修復基因缺陷腫瘤等，進入名單的病種還在不斷增加，免疫治療的時代已經來臨。

隨著臨床研究的不斷豐富，這種新型免疫治療已經被推到了很多腫瘤的一線治療中。免疫治療和化療、靶向治療、放療聯合應用的證據也日漸豐富，有效率和生存資料不斷被重新整理。以晚期非小細胞肺癌為例，從歷史上看，5年生存率不到5%。而今，在免疫治療的幫助下，近30%的PD-L1高表達患者生存時間超過5年，這也是之前所無法想象的。

人們常說，上帝為你關了一扇門的同時總會為你開啟一扇窗。我們在抗腫瘤治療過程中，化療、手術、放療都發揮著非常重要的作用，但總有一些患者治療效果欠佳，靶向治療的出現把抗癌治療向前推進了一大步。然而，對於一些驅動基因陰性的患者來說，免疫治療的加入又提供了全新的選擇。

有時候我在想，醫者好像是在玩一個關於腫瘤的拼圖遊戲，以前我們對腫瘤的瞭解還十分不足，使得我們面對腫瘤時，經常手足無措，舉止失當。隨著我們對腫瘤致病機制和生物特性的深入研究，有效治療手段的不斷豐富，我們的拼圖遊戲小有成績，已經完成了部分拼圖，甚至有些區域性已經連線成片，在這個腫瘤拼圖完成之時也是我們攻克腫瘤之日。

5.哪些人可以從免疫治療中獲益

沒有一種治療方法可以通殺各種腫瘤，免疫治療也不例外。如果能從候選患者中透過相關生物標誌，將治療有效的患者篩查出來接受治療，將治療無效的患者排除在外，具有重要的臨床意義。

對於PD-1訊號通路免疫治療來說，PD-L1表達是人們首先想到的，可以作為篩選適合患者的標誌物。先前的一些研究也表明，對於PD-L1高表達患者來說，療效確實比較好。然而，不少研究顯示，對於一些PD-L1不表達的患者，免疫治療也有不錯的治療效果。尤其是免疫治療聯合其它療法的時候，以PD-L1表達作為接受治療的依據並不合適。當然，不同腫瘤PD-L1表達的臨床意義有所不同，還要區別對待。

腫瘤存在MSI-H或錯配修復基因缺陷（這兩項指標是同一含義）的患者是接受PD-1免疫治療的適合人群。多項研究顯示，MSI-H腫瘤比例較高的小腸腫瘤 、子宮內膜癌、結直腸癌和胃癌等，MSI-H較MSI-S患者，免疫治療優勢明顯。

腫瘤突變負荷(Tumor Mutation Burden,TMB)也是進入人們視線的重要標誌物。通常來說突變越多，則TMB 越高，更容易對免疫治療發生響應。不少研究顯示TMB高的患者免疫治療療效更優，但這一結果同樣也受到部分研究的質疑。有研究指出，部分低TMB患者也能對免疫治療產生應答，高TMB 患者也未必有好的療效，這表明TMB 預測免疫治療療效尚存在一定侷限性，仍需更多的研究證實。

總的來說，目前依據標誌物進行腫瘤免疫治療適合人群的篩選還有待進一步最佳化，需要繼續深入研究，但這並不是一件容易的事情。

6.免疫治療的不良反應

同靶向治療一樣，免疫治療較化療不良反應相對輕微，患者耐受性良好，容易管控，經積極對症治療均可獲一定程度緩解，不影響繼續用藥；但也有少數患者不良反應較重，需要積極干預，甚至停藥才能緩解；個別患者會產生嚴重不良反應，處置不當可能會威脅到生命，需要永久停止免疫治療。

PD-1受體抑制劑增強T細胞抗腫瘤效應的同時，也可能異常增強自身正常的免疫反應，導致免疫耐受失衡，累及到正常組織時表現出自身免疫樣的炎症反應，稱為免疫相關的不良反應。最主要的毒性集中在和免疫相關的器官上，比如，腸道、面板、甲狀腺和肝臟等。

這些不良反應出現的時間跨度並不一致：面板毒性通常用藥後2-3周開始出現；胃腸道毒性通常用藥後5周左右出現；肝臟和內分泌毒性通常用藥後6-7周出現。儘管發生的時間不同，大體在1-6個月內發生，但是大部分免疫相關不良反應是可逆的。

大多數不良反應可以透過暫停給藥±皮質類固醇激素得以控制，且可以逆轉。出現免疫相關不良反應時，早期接受激素治療的患者預後更好，激素的治療不會惡化免疫治療的療效。然而，還是有極少數十分嚴重的不良反應，比如免疫性心肌炎和免疫性肺炎等，及時發現、診斷和治療對於改善預後十分重要！

在進口PD-1藥物剛上市的時候，雖然療效突出，但由於價格昂貴，極大的限制了臨床的廣泛應用。當前，國內免疫治療藥物研究如火如荼，包括特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞普利單抗和替雷利珠單抗等PD-1單抗藥物相繼上市，還有不少藥物和適應症正在研發過程中。中國產藥物的出現迅速拉低了免疫治療的費用，昔日王謝堂前燕，已經飛入尋常百姓家，這使得更多的患者有機會接受免疫治療，這將會是又一個春天的故事。

如果不知道腫瘤的至病原因，所有方法都是飲鴆止渴 。

是環境 食品 情緒...？如果人類對幸福的追求出現了方向性的錯誤，以自己為絕對中心不惜犧牲他人以及其它物種乃至自然環境的常態為代價，國家如此 社會如此 人人如此就算某種疾病得以緩解，其它更多更兇猛的疾病將會不但出現，這就是現實