藥物是藥疹發生的外因，這是不言而喻的。藥物這個外因中有藥物中的雜質、劑量、種類、用藥途徑、聚積作用及抗原性等諸多因素與藥疹發生有一定關係，但相比之下，我們認為藥物的抗原性是引起藥疹最重要的原因。眾所周知，藥物大多數是小分子化學物質，只能算是半抗原，它必須與機體內蛋白質結合後變成全抗原，這時藥物才具有抗原性。臨床上使用抗原性越強的藥物，其產生藥疹的機會也就越多。如抗生素劑、解熱鎮痛藥類、安眠鎮靜劑、磺胺藥製品等四大類，是引發藥物性皮炎最常見的藥物，約佔所有藥疹的半數以上，當然還有抗癲癇藥、吩噻嗪類等藥品所引起的藥疹、也甚引人矚目。在這裡必須指出，昔日認為藥疹主要是西藥引起的。但最近幾年觀察，隨著中草藥劑型創新改革和臨床廣泛應用，由中草藥引發的藥疹之報告也屢見不鮮，故應引為警惕。更值得注意的是，引起藥疹的原因，有時較隱蔽而容易被疏忽，這大概有以下幾種情況。第一，某些有藥物作用的食物或飲料中所含色素或香料，它們的本質也具有藥物之作用。因此，亦能引起過敏反應。第二，藥物有時以意想不到的方式進入機體，例如飲用注射過青黴素奶牛的乳，吃含有防腐劑或抗菌製品的食物，這時藥物可不知不覺地進入人體。第三，交叉過敏，即對化學結構式相似的藥物也引起過敏反應，如對普魯卡因過敏的人，服用磺胺藥後也可以引起藥疹，因上述兩種藥物化學結構式很相似，以上情況，往往可導致誤診，故應予以足夠重視。另外，藥疹的發生還有一個更為主要的原因，那就是人的因素，即人所共知的內因，換句話說，唯有人（具有過敏體質）對該藥物產生了敏感性，否則也不會引起藥疹，這是外因必須透過內因起作用的緣故。因此，服藥的人雖多，但發生藥疹的畢竟是少數。本病發病機制十分複雜，尚有不少因素有待今後研究闡明。但面板病學研究者傾向認為，大多數的藥疹仍是變態反應所引起的。其主要根據如下。（1）藥疹發生有一定的潛伏期，首次用藥者須經4～20日的潛伏期，倘若致敏狀態已形成後，則多數在十分鐘至24小時內，即可發病。（2）藥疹的發生與藥物的劑量及其藥理作用無關。已發生過藥疹的人，即使應用該致敏藥的很小劑量，仍然可再次發病。（3）某些病例可用致敏藥進行脫敏。（4）痊癒後的患者，若應用與原致敏藥物化學結構式相似的藥物亦可引發藥疹，這就是前面已敘述過的交叉過敏；還有另一種情況，當患者處於敏感狀態增高時，尚可對一些化學結構式毫不相關的藥物發生過敏反應，這便是所謂的多價過敏或多元過敏。（5）本病採用皮質類固醇激素、抗組胺類藥等抗過敏治療，可以獲得良好的效果。除此之外，某些藥疹的發病機制可能與藥物毒性作用或光敏感作用有關。前者像藥物性剝脫性皮炎，一般認為該病是藥物劑量使用過大或服用時間太久所致的毒性反應；後者如內服磺胺藥後，一旦暴露於Sunny下，就可能發生皮炎。