2012年在電視劇《活佛濟公3》中飾演《天鵝夢》單元女主角仇天鵝。4月，參與拍攝由上海星酷影視打造的作品《萬水千山風雨情》，劇中飾演角色高綾音、高綾韻一對雙胞胎姐妹，命運卻大相徑庭；9月23日，主演電視劇《下一個奇蹟》在美國殺青，張芷溪在劇中出演女一號梁晨一角。

2013年主演電視劇《精忠岳飛》，飾演岳飛之女嶽安娘，電視劇由唐季禮監製、鞠覺亮執導，黃曉明、林心如、羅嘉良、吳秀波、劉詩詩、於榮光、邵兵等主演。主演《對不起愛上你》中飾演郝姐一角。

2014年在電視劇《月供》，出演女一號蘇小亞。參與拍攝電視劇《繭鎮奇緣》，片中飾演黃夢清、孟卓瑤兩個角色，電視劇由李少紅執導，改編自熱門小說《塔羅女神探之繭鎮奇案》。同年主演由桐華監製並策劃的電視劇《抓住彩虹的男人》。7月主演了於正製作的古裝電視劇《美人制造》，飾演金玉一角。8月5日主演電視劇《五鼠鬧東京》開機，飾演白玉堂女友金亞蘭，與陳曉上演一對生死戀人。

2015年4月13日，電視劇《寂寞空庭春欲晚》正式開機，飾演與琳琅一同入宮的好姐妹畫珠。8月20日，電視劇《雪白血紅》正式開機，芷溪飾演女一號蘇莎，首次挑戰女特工角色。

2016年2月，張芷溪參與拍攝大型古裝電視劇《軍師聯盟》，飾演後三國著名的美女“洛神”甄宓。