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  • 1 # A淑涵2

    首先你得有一個基因。很多時候不是研究一個基因,而是研究一個現象,然後發現是由某個基因介導的。這類研究是這樣,先有一個模式生物,比如小鼠,果蠅,斑馬魚,線蟲。然後關注一個我們感興趣的表型,比如說眼睛的發育。然後對所研究的模式生物進行遺傳誘變,比如用X-ray照射果蠅,然後看後代裡有沒有眼睛不正常的,有的話就挑出來。然後各種遺傳學操作,做gene mapping去找到底哪個基因壞了導致的眼睛不正常。最後找到了,然後將其克隆出來,比對小鼠和人類的基因組有沒有同源的基因,找到同源的基因。然後可能會在小鼠裡敲除這個基因,然後看小鼠是不是也眼睛發育有問題。最後可以到人群裡去找眼睛有遺傳病的人,測序看他的基因組裡的這個基因是不是也突變了。這樣就可以確定這個基因的功能。所以一般是先有表型再去找基因,也就是所謂的正向遺傳學。當然你也可以用反向遺傳學,挨個敲掉基因看有沒有你要的表型。因為科學家一般只關注自己感興趣的基因,所以不會出現你說的那種情況,就是不會追著一個基因非要知道它的功能,而是有目的地找他所關心的基因。

    另一方面,當然也可以直接在人裡做研究,這就是所謂的人類遺傳學。還是用眼睛做例子,你可以反過來直接在人群裡找那種有家族式眼睛缺陷的人,建立家譜,然後測序他們的基因組。現在常有的是連鎖分析或者基因組關聯分析,也就是GWAS,目的就是看看到底哪個或者哪些突變與感興趣的表型有聯絡,比如這裡就是到底是哪個突變導致的眼睛缺陷。然後在小鼠裡或者果蠅裡定向敲除這些基因,看看他們是不是眼睛也有問題。所以你會發現,基因的功能是透過沒有它發生了什麼這個邏輯來反推他原來的功能的,而不是你想象的那樣像追犯人那樣看它到底做了什麼。這也是遺傳學的真諦所在。

    說得遠一點,其實功能這個概念很模糊,如果再細究你可能會問,哪到底為什麼沒有這個基因,眼睛就不正常了呢?回答這個問題有多個途徑。首先不管是模式生物遺傳篩選還是人類家族系譜的研究,一般都不是發現一個單獨的基因,可能是一堆基因,這一堆基因都造成眼睛缺陷。這時你需要確定這些基因的作用順序,也就是基因A控制基因B,B再控制C呢,還是B控制A,A再控制C呢,還是他們分屬不同的通路分別控制眼睛的發育而且缺一不可呢?這即是遺傳學中的epistasis analysis,中文可能叫基因互作分析,或者上下游分析?總之你要先明確這堆基因的相互作用。然後你可以用生物資訊學的方法將這些基因所編碼的蛋白序列去比對已知功能的蛋白序列,然後你大概會得到一些資訊,比如某個蛋白有個什麼domain可能是酪氨酸激酶,某個蛋白可能是膜蛋白,某個蛋白可能是轉錄因子。這樣這個pathway的模樣就大概清晰了。然後生物化學也可以登場了,你可以體外表達這些蛋白,然後驗證它們之間的相互作用,重組體內的生化過程,確定轉錄因子的靶點了,到底啟動哪些基因表達,這些基因又有什麼用。然後像施一公這樣的人知道你的研究,就可能來找你合作,然後他就會去解析這些在眼睛發育過程中重要的蛋白的結構。然後,這些蛋白的樣子就會被扒光放在你面前,你就知道它長什麼樣,在生化過程中都幹了什麼,怎麼幹的。

    最後說一句,這個眼睛的發育還真是神奇,果蠅到小鼠到人類都是一個同源的基因控制的,所以比對類比是醫學研究的靈魂啊,不要動不動就在人體裡,你以為日本713細菌部隊那些拿人做實驗的機會那麼容易獲得嗎?要不美國怎麼連石井四郎都放了也必須要獲得那些資料呢?

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