秦始皇的死史學界有兩種截然不同的觀點，一說死於非命，一說死於疾病。

一、死於非命

持第二種觀點的人從幾篇有關秦始皇死亡情況的史書推敲，發現了可疑之處。這次出遊隨從人員主要有趙高、李斯、胡亥等人，上卿蒙毅也在隨行之列。蒙毅是蒙恬的親弟弟，扶蘇的親信，可是當秦始皇在途中病重時，蒙毅被遣返回邊關。

從突然的人事變動來看，這似乎是趙高等人的計謀。因為蒙恬領兵30萬隨公子扶蘇駐防上郡，從秦始皇的身邊遣走蒙毅，也就是去掉了扶蘇的耳目；加之趙高曾被蒙毅治罪而判死刑，後因秦始皇赦免，趙高才恢復官爵，趙高從此對蒙毅恨之入骨，發誓要滅掉蒙氏一族。

二、死於疾病

秦始皇死於疾病持死於疾病說的，認為秦始皇早年患過結核性腦膜炎，後又得了癲癇病，並經常發作。公元前218年，秦始皇東巡時，在陽武博浪沙遭人行刺，身後的一輛副車被刺客用重錘砸得粉碎。隨後，又發現了刻有"始皇帝死而地分"的隕石和出言"今年祖龍死"的"仙人"。

秦始皇很迷信，這些現象使他感到恐懼不安。為了消災避難，尋找長生不老藥，秦始皇聽從了一名相卜者的建議，進行第五次巡遊。但這次巡遊不僅沒有使他消災和獲得長生不老之藥，反而使他由於勞累和緊張引發了癲癇病。

犯病時，他的頭重重地撞到車內用來消暑的青銅冰鑑上，腦部受到撞傷，導致結核性腦膜炎復發，雖經御醫全力搶救，但終因醫療條件限制，最後死於沙丘。