吉非替尼
【藥理毒理】1、藥物動力學特性吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達於上皮來源的實體瘤。對於EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉移和血管生成，並增加腫瘤細胞的凋亡。在體內，吉非替尼廣泛抑制異種移植於裸鼠的人腫瘤細胞衍生系的腫瘤生長，並提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。在臨床實驗中已證實吉非替尼對區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌具客觀的抗腫瘤反應並可改善疾病相關的症狀。2、藥物代謝動力學特性靜脈給藥後，吉非替尼迅速廓清，分佈廣泛，平均清除半衰期為48小時。癌症患者口服給藥後，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時吉非替尼每天給藥1次出現2-8倍蓄積，經7-10天的給藥後達到穩態。24小時間隔用藥，迴圈血漿藥物濃度一般維持在2-3倍之間。3、吸收口服給藥後，吉非替尼的血漿峰濃度出現在給藥後的3到7小時。癌症患者的平均吸收生物利用度為59%。進食對吉非替尼吸收的影響不明顯。在一項健康志願者的實驗中，當pH值維持在pH5以上時，吉非替尼的吸收減少47%(見4.4和4.5節)。3、分佈在吉非替尼穩態時的平均分佈容積為1400L，表明組織分佈廣泛。血漿蛋白結合率近90%。吉非替尼與血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白結合。4、代謝體外研究資料表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶只有CYP3A4。體外研究顯示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一項臨床試驗中，吉非替尼與metoprolol(美多心安，一種CYP2D6酶底物)合用使該組的作用有少量的增高(35%)，其實際臨床意義尚未估計。在動物實驗中吉非替尼未顯示酶誘導作用，並且對其它的細胞色素P450酶也沒有顯著抑制作用（體外）。吉非替尼的代謝中三個生物轉化的位點已被確定：N—丙基嗎啉類的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基類的氧化脫氟作用。在人血漿中分離到的主要代謝物是O-desmethyl吉非替尼。它對EGFR刺激細胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此對吉非替尼的臨床活性無明顯作用。5、清除吉非替尼總的血漿廓清約為500mL/min。主要透過糞便排洩，約4%透過腎臟以原型和代謝物的形式清除。6、特殊人群：根據人群用藥資料，沒有發現穩態血藥濃度與患者的年齡、體重、性別、種族或肌苷清除率之間有相關性。一項包括41例實體腫瘤伴有肝轉移，而肝功能正常、中度或重度損害的患者的臨床研究中對吉非替尼進行評價。研究顯示，口服吉非替尼每日劑量250mg後，達到穩態時間、總的血漿清除率和穩態藥物暴露水平（Cmaxss,AUC24ss）在肝功能正常組和中度損害組結果相似。從4例由於肝臟轉移造成的嚴重肝功能不全的患者得到的資料提示穩態藥物暴露水平亦與肝功能正常患者相似。沒有在肝硬化或肝炎引起的肝功能損害患者中對進行研究。7、與處方者有關的臨床前安全資料吉非替尼未顯示基因毒性傾向。與吉非替尼的藥理學活性相符合，當劑量給到20mg/kg/天時，可觀察到鼠的生育能力減低。在器宮發生時期給高劑量(30mg/kg/天)時對鼠的胚胎髮育無影響,但對於兔子，20mg/kg/天及以上的劑量則可減輕胎兒的重量。在兩個物種間均未誘匯出畸形。在鼠的妊娠及分娩期間給於20mg/kg/天的劑量可減少幼鼠的生存(見妊娠和哺乳節)。在鼠分娩後連續14天口服碳14標記的吉非替尼，乳汁中放射活性的濃度高於血液中的濃度（見妊娠和哺乳節）。非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟活動復極化過程(如QT間期）的可能性。其臨床意義尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未進行。
【適應症】吉非替尼適用於治療既往接受過化學治療或不適於化療的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。
【用法與用量】推薦劑量為250mg(1片)每日1次，空腹或與食物同服。不推薦用於兒童或青少年，對於這一患者群的安全性和療效尚未進行研究。不需要因患者的年齡，體重，性別或腎功能狀況以及對因腫瘤肝臟轉移引起的中度或重度肝功能不全的患者進行劑量調整。（參見“藥物代謝動力學特性”部分）
【不良反應】最常見的藥物不良反應( ADRs)為腹瀉、皮疹、瘙癢、面板乾燥和痤瘡，發生率20%以上，一般見於服藥後一個月內，通常是可逆性的。大約8%的患者出現嚴重的ADRs(CTC標準3或4級)。因ADRs停止治療的患者僅有1%。可出現的ADRs總結如下:非常常見（>10%） 消化系統： 面板及附件：腹瀉，主要為輕度(CTC1級)，少有中度(CTC2級)，個別報道嚴重腹瀉伴脫水者(CTC3級)。噁心，主要為輕度(CTC1級)。面板反應，主要為輕或中度(CTCl或2級)多泡狀突起的皮疹，在紅斑的基礎上有時伴面板乾燥發癢。常見(>1-≤10%) 消化系統: 代謝和營養: 面板及附器: 全身: 眼科:嘔吐，主要為輕度或中度(CTC1或2級)。厭食，輕或中度(CTCl或2級)。口腔粘膜炎，多數輕微(CTC1級)。繼發於腹瀉、噁心、嘔吐或厭食引起的脫水。肝功能異常，主要包括無症狀性輕或中度轉氨酶升高(CTCl或2級)。 指甲毒性。脫髮 乏力，多為輕度(CTC1級) 結膜炎和瞼炎，主要為輕度(CTC1級)。不常見(>0.1-≤1%） 血液和淋巴: 眼科: 呼吸：在服用華法令的一些患者中出現國際正常值（INR）升高及/或出血事件角膜糜爛，可逆，有時伴異常睫毛生長。 間質性肺病，常較嚴重（CTC3-4）級，已有致死性病歷的報道。罕見 (>0.01- £0.1%) 消化系統: 胰腺炎.極罕見(<0.01%) 面板及附件：過敏反應，包括血管性水腫和風疹.毒性表皮壞死溶解和多型紅斑僅有個案報道*在全球範圍的臨床研究和上市後應用（僅在日本）中，接受吉非替尼治療的約66000例患者中，間質性肺病總的發生率在日本以外的患者大約0.3%（包括39000例患者），在日本約為2%（大約27000例患者）。
吉非替尼
【藥理毒理】1、藥物動力學特性吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達於上皮來源的實體瘤。對於EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉移和血管生成，並增加腫瘤細胞的凋亡。在體內，吉非替尼廣泛抑制異種移植於裸鼠的人腫瘤細胞衍生系的腫瘤生長，並提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。在臨床實驗中已證實吉非替尼對區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌具客觀的抗腫瘤反應並可改善疾病相關的症狀。2、藥物代謝動力學特性靜脈給藥後，吉非替尼迅速廓清，分佈廣泛，平均清除半衰期為48小時。癌症患者口服給藥後，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時吉非替尼每天給藥1次出現2-8倍蓄積，經7-10天的給藥後達到穩態。24小時間隔用藥，迴圈血漿藥物濃度一般維持在2-3倍之間。3、吸收口服給藥後，吉非替尼的血漿峰濃度出現在給藥後的3到7小時。癌症患者的平均吸收生物利用度為59%。進食對吉非替尼吸收的影響不明顯。在一項健康志願者的實驗中，當pH值維持在pH5以上時，吉非替尼的吸收減少47%(見4.4和4.5節)。3、分佈在吉非替尼穩態時的平均分佈容積為1400L，表明組織分佈廣泛。血漿蛋白結合率近90%。吉非替尼與血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白結合。4、代謝體外研究資料表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶只有CYP3A4。體外研究顯示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一項臨床試驗中，吉非替尼與metoprolol(美多心安，一種CYP2D6酶底物)合用使該組的作用有少量的增高(35%)，其實際臨床意義尚未估計。在動物實驗中吉非替尼未顯示酶誘導作用，並且對其它的細胞色素P450酶也沒有顯著抑制作用（體外）。吉非替尼的代謝中三個生物轉化的位點已被確定：N—丙基嗎啉類的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基類的氧化脫氟作用。在人血漿中分離到的主要代謝物是O-desmethyl吉非替尼。它對EGFR刺激細胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此對吉非替尼的臨床活性無明顯作用。5、清除吉非替尼總的血漿廓清約為500mL/min。主要透過糞便排洩，約4%透過腎臟以原型和代謝物的形式清除。6、特殊人群：根據人群用藥資料，沒有發現穩態血藥濃度與患者的年齡、體重、性別、種族或肌苷清除率之間有相關性。一項包括41例實體腫瘤伴有肝轉移，而肝功能正常、中度或重度損害的患者的臨床研究中對吉非替尼進行評價。研究顯示，口服吉非替尼每日劑量250mg後，達到穩態時間、總的血漿清除率和穩態藥物暴露水平（Cmaxss,AUC24ss）在肝功能正常組和中度損害組結果相似。從4例由於肝臟轉移造成的嚴重肝功能不全的患者得到的資料提示穩態藥物暴露水平亦與肝功能正常患者相似。沒有在肝硬化或肝炎引起的肝功能損害患者中對進行研究。7、與處方者有關的臨床前安全資料吉非替尼未顯示基因毒性傾向。與吉非替尼的藥理學活性相符合，當劑量給到20mg/kg/天時，可觀察到鼠的生育能力減低。在器宮發生時期給高劑量(30mg/kg/天)時對鼠的胚胎髮育無影響,但對於兔子，20mg/kg/天及以上的劑量則可減輕胎兒的重量。在兩個物種間均未誘匯出畸形。在鼠的妊娠及分娩期間給於20mg/kg/天的劑量可減少幼鼠的生存(見妊娠和哺乳節)。在鼠分娩後連續14天口服碳14標記的吉非替尼，乳汁中放射活性的濃度高於血液中的濃度（見妊娠和哺乳節）。非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟活動復極化過程(如QT間期）的可能性。其臨床意義尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未進行。
【適應症】吉非替尼適用於治療既往接受過化學治療或不適於化療的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。
【用法與用量】推薦劑量為250mg(1片)每日1次，空腹或與食物同服。不推薦用於兒童或青少年，對於這一患者群的安全性和療效尚未進行研究。不需要因患者的年齡，體重，性別或腎功能狀況以及對因腫瘤肝臟轉移引起的中度或重度肝功能不全的患者進行劑量調整。（參見“藥物代謝動力學特性”部分）
【不良反應】最常見的藥物不良反應( ADRs)為腹瀉、皮疹、瘙癢、面板乾燥和痤瘡，發生率20%以上，一般見於服藥後一個月內，通常是可逆性的。大約8%的患者出現嚴重的ADRs(CTC標準3或4級)。因ADRs停止治療的患者僅有1%。可出現的ADRs總結如下:非常常見（>10%） 消化系統： 面板及附件：腹瀉，主要為輕度(CTC1級)，少有中度(CTC2級)，個別報道嚴重腹瀉伴脫水者(CTC3級)。噁心，主要為輕度(CTC1級)。面板反應，主要為輕或中度(CTCl或2級)多泡狀突起的皮疹，在紅斑的基礎上有時伴面板乾燥發癢。常見(>1-≤10%) 消化系統: 代謝和營養: 面板及附器: 全身: 眼科:嘔吐，主要為輕度或中度(CTC1或2級)。厭食，輕或中度(CTCl或2級)。口腔粘膜炎，多數輕微(CTC1級)。繼發於腹瀉、噁心、嘔吐或厭食引起的脫水。肝功能異常，主要包括無症狀性輕或中度轉氨酶升高(CTCl或2級)。 指甲毒性。脫髮 乏力，多為輕度(CTC1級) 結膜炎和瞼炎，主要為輕度(CTC1級)。不常見(>0.1-≤1%） 血液和淋巴: 眼科: 呼吸：在服用華法令的一些患者中出現國際正常值（INR）升高及/或出血事件角膜糜爛，可逆，有時伴異常睫毛生長。 間質性肺病，常較嚴重（CTC3-4）級，已有致死性病歷的報道。罕見 (>0.01- £0.1%) 消化系統: 胰腺炎.極罕見(<0.01%) 面板及附件：過敏反應，包括血管性水腫和風疹.毒性表皮壞死溶解和多型紅斑僅有個案報道*在全球範圍的臨床研究和上市後應用（僅在日本）中，接受吉非替尼治療的約66000例患者中，間質性肺病總的發生率在日本以外的患者大約0.3%（包括39000例患者），在日本約為2%（大約27000例患者）。