免疫細胞如何與幹細胞“交流”？
腸道幹細胞巢（ISC niche）是研究哺乳動物幹細胞微環境的最典型“案例”。
腸道幹細胞分化、遷移的速度異常快速，這主要得益於腸道特有的潘氏細胞（Paneth cells）。潘氏細胞是一類位於小腸、防禦微生物侵犯的特殊細胞，由腸道幹細胞分化而來，保留在幹細胞巢內，負責分泌一種維持腸道幹細胞生命力的關鍵蛋白質。研究證實，潘氏細胞一旦失活，腸道幹細胞功能幾乎完全喪失。
除了幹細胞巢裡的細胞，幹細胞定期還會與免疫細胞互作。作為防禦入侵病原體的主要防線，免疫細胞被認為是維持體內穩態、促進損傷癒合的關鍵元素。值得注意的是，免疫細胞對於幹細胞的影響並不單一，要根據物種、發育階段、受損器官或組織、受傷程度、幹細胞池特性而具體分析。
在某些情況下，免疫細胞甚至會攻擊正常組織，促進癌變細胞的增殖和擴散。掌握免疫系統對於幹細胞功能發揮的影響，有利於科學家們更好的應用幹細胞治療多種疾病，例如貧血、多發性硬化症、肌肉萎縮症和心臟衰竭。
2.免疫細胞參與幹細胞分化：維持體內平衡
維持體內平衡的重要分支是細胞的持續更新，而幹細胞巢內的免疫細胞對於細胞更新過程至關重要：
骨髓中的巨噬細胞被證實直接與紅血球母細胞（erythroblast）互作。如果這種直接互作過程受阻，紅血球母細胞將不能正常成熟，補充血液中的紅細胞，最終易引發再生障礙性貧血。
大腦神經發生曾被認為僅僅發生於胚胎和妊娠後期，現有研究證實這一神經幹細胞再生的過程貫穿於整個成年時期，且發生在大腦海馬齒狀回和側腦室下區，因為這兩個區域是神經幹細胞的聚集地。神奇的是，科學家發現免疫細胞參與調節海馬體記憶和學習功能。
來自於以色列威茲曼科學院的研究團隊證實，齧齒動物的海馬體神經發生過程與T細胞和小膠質細胞（大腦和脊髓的巨噬細胞）有關聯。免疫缺陷小鼠的神經發生過程會出現故障，進一步導致記憶、學習能力衰退。
目前，仍然不清楚海馬區神經發生過程中免疫細胞如何影響神經幹細胞巢。然而，因為僅僅只有一小部分新生神經元融入海馬迴路，大多數新生神經元會走向凋亡。所以，科學家們推測，小膠質細胞負責吞噬剩餘的大部分神經元。
免疫細胞也參與青春期乳腺發育過程。出生時，乳腺由脂肪墊和小導管組成。進入青春期後，在卵巢激素的刺激下，乳腺導管向外增生。同時，不同的免疫細胞（肥大細胞、嗜酸粒細胞、巨噬細胞）會遷移至導管周圍區域。其中，肥大細胞分泌降解蛋白的絲氨酸蛋白酶，該酶調控乳腺導管周圍膠原纖維的降解和重組。巨噬細胞負責清理凋亡細胞碎片，直接作用於乳腺幹細胞，但是其作用機理並不清楚。研究發現，小鼠的肥大細胞、巨噬細胞發生突變後，會抑制青春期乳腺導管細胞的快速增值和分化。
總結上述對於骨髓、乳腺、大腦的研究，我們可以發現幹細胞巢中的免疫細胞會調控幹細胞功能的行使，維持細胞增殖和凋亡的“收支平衡”。
3.免疫細胞與幹細胞“合作”：應對傷害
驗證免疫細胞和幹細胞合作的***“案例”也許是骨骼肌損傷修復：
首先，免疫細胞負責清除受損的肌肉纖維。
隨後，嗜酸性粒細胞促進纖維/脂肪母細胞（FAPs）生成纖維細胞和脂肪細胞，進一步分泌膠原蛋白和生長因子***肌肉纖維再生。
同時，T細胞分泌雙調蛋白（amphiregulin），該蛋白參與肌肉乾細胞“衛星細胞”（satellite cells ）的分化，促進新肌肉細胞生成。
除了骨骼肌組織，小鼠其他器官組織同樣存在著幹細胞和免疫細胞互作的過程：當肝臟出現慢性損傷時，巨噬細胞會分泌Wnt3a蛋白質，啟動肝臟幹細胞分化、生成成熟的肝細胞；當腸道受損後，巨噬細胞會***腸道幹細胞增殖、再生；當神經系統受傷，抗炎M2巨噬細胞負責啟動髓鞘的再生，促進神經元軸突的遞質傳遞。
除了身體內的器官組織，科學家還發現了一個暗含幹細胞、免疫細胞互作風雲的有趣場所——毛囊。去年，來自於南加州大學的Cheng Ming Chuong團隊發現，巨噬細胞調控掉髮後新頭髮的再生過程。
當研究人員去除老鼠背上所有的毛後，結果發現，所有受損的毛囊都會分泌 CCL2蛋白。該蛋白作為一種“求救訊號”，負責吸引巨噬細胞遷移至毛囊之處，並分泌腫瘤壞死因子（TNF），啟動毛囊幹細胞再生出新的頭髮。
越來越多的研究揭示免疫細胞是幹細胞研究領域不可忽視的部分，是啟動組織再生、損傷修復的關鍵元素。理論上，靶向這些免疫細胞應該能夠加快損傷修復的過程。然而，免疫細胞群存在多樣性和異質性，所以很難開發出統一、有效的治療方法。這意味著，我們需要對免疫細胞種群進行細化研究，以精準挖掘到控制組織修復的特定免疫細胞。
4.免疫細胞與腫瘤幹細胞“交流”：助紂為虐
免疫細胞和幹細胞的溝通並不總是有益的！
有時，細胞互作會導致纖維化、組織功能障礙。以患有慢性肌肉損傷的小鼠為模型（類似於杜氏肌肉萎縮症，DMD），研究發現該小鼠體內的浸潤性免疫細胞和纖維/脂肪母細胞異常活躍，而衛星幹細胞修復能力減弱。這些異常都是因為抗肌萎縮蛋白基因出現突變，導致膠原蛋白沉積過度和紊亂，最終引發纖維化和肌肉功能喪失。
為什麼會發生這些呢？答案可能跟浸潤性巨噬細胞如何與纖維/脂肪母細胞互作有關聯。
去年，加拿大哥倫比亞大學的研究團隊發現，對於正常肌肉組織，在其受傷後的三天內，纖維/脂肪母細胞數量顯著增加，但是在第五天會迅速下降至正常水平。
研究表明，巨噬細胞直接負責調控纖維/脂肪母細胞數量的下降。正常情況下，免疫細胞透過分泌腫瘤壞死因子與纖維/脂肪母細胞結合，並傳遞細胞凋亡的訊號。然而，對於患有DMD的小鼠模型，其體內巨噬細胞分泌的卻是另一種蛋白質——轉化生長因子b1（TGFb1）。不同於腫瘤壞死因子，轉化生長因子b1會延長纖維/脂肪母細胞的存活期，並分化成一種分泌膠原蛋白的細胞。這種細胞數量一旦超標，易導致肌肉纖維化和功能障礙。
當免疫細胞與癌症幹細胞互作時，則會出現更糟的結果——支援腫瘤細胞的增殖和轉移。許多傳統的抗癌治療方案會以不同的方式消滅癌症幹細胞和他們的複製後代，但是抗癌藥物卻不能識別分裂慢的癌症幹細胞，使其成為“漏網之魚”，從而埋下治療失敗的禍根。
目前，科學家們正在轉變抗癌的靶標，有趣的是，成功的關鍵可能是我們自己的免疫系統。腫瘤微環境中最豐富的免疫細胞是巨噬細胞。現有研究已經表明，腫瘤微環境中充滿著重塑腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）的訊號，這些巨噬細胞會刺激腫瘤朝著惡性、侵襲性和耐藥性發展。許多臨床研究已經表明，巨噬細胞數量的增加可以預測甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌和肝癌的發生率。
研究人員正在探索更有效的方法阻止巨噬細胞浸潤性，干擾腫瘤幹細胞和腫瘤相關巨噬細胞的互作。2013年，一項以胰腺癌老鼠為模型的研究表明，抑制與巨噬細胞遷移和生存相關聯的CSF1R和CCR2蛋白因子能夠有效降低胰腺癌幹細胞的數量，增強化療效果、抑制腫瘤的轉移。值得高興的是，當這一研究轉入臨床，胰腺癌患者接受靶向CSF1R的治療後，其體內腫瘤相關巨噬細胞數量明顯降低。
免疫細胞如何與幹細胞“交流”？
腸道幹細胞巢（ISC niche）是研究哺乳動物幹細胞微環境的最典型“案例”。
腸道幹細胞分化、遷移的速度異常快速，這主要得益於腸道特有的潘氏細胞（Paneth cells）。潘氏細胞是一類位於小腸、防禦微生物侵犯的特殊細胞，由腸道幹細胞分化而來，保留在幹細胞巢內，負責分泌一種維持腸道幹細胞生命力的關鍵蛋白質。研究證實，潘氏細胞一旦失活，腸道幹細胞功能幾乎完全喪失。
除了幹細胞巢裡的細胞，幹細胞定期還會與免疫細胞互作。作為防禦入侵病原體的主要防線，免疫細胞被認為是維持體內穩態、促進損傷癒合的關鍵元素。值得注意的是，免疫細胞對於幹細胞的影響並不單一，要根據物種、發育階段、受損器官或組織、受傷程度、幹細胞池特性而具體分析。
在某些情況下，免疫細胞甚至會攻擊正常組織，促進癌變細胞的增殖和擴散。掌握免疫系統對於幹細胞功能發揮的影響，有利於科學家們更好的應用幹細胞治療多種疾病，例如貧血、多發性硬化症、肌肉萎縮症和心臟衰竭。
2.免疫細胞參與幹細胞分化：維持體內平衡
維持體內平衡的重要分支是細胞的持續更新，而幹細胞巢內的免疫細胞對於細胞更新過程至關重要：
骨髓中的巨噬細胞被證實直接與紅血球母細胞（erythroblast）互作。如果這種直接互作過程受阻，紅血球母細胞將不能正常成熟，補充血液中的紅細胞，最終易引發再生障礙性貧血。
大腦神經發生曾被認為僅僅發生於胚胎和妊娠後期，現有研究證實這一神經幹細胞再生的過程貫穿於整個成年時期，且發生在大腦海馬齒狀回和側腦室下區，因為這兩個區域是神經幹細胞的聚集地。神奇的是，科學家發現免疫細胞參與調節海馬體記憶和學習功能。
來自於以色列威茲曼科學院的研究團隊證實，齧齒動物的海馬體神經發生過程與T細胞和小膠質細胞（大腦和脊髓的巨噬細胞）有關聯。免疫缺陷小鼠的神經發生過程會出現故障，進一步導致記憶、學習能力衰退。
目前，仍然不清楚海馬區神經發生過程中免疫細胞如何影響神經幹細胞巢。然而，因為僅僅只有一小部分新生神經元融入海馬迴路，大多數新生神經元會走向凋亡。所以，科學家們推測，小膠質細胞負責吞噬剩餘的大部分神經元。
免疫細胞也參與青春期乳腺發育過程。出生時，乳腺由脂肪墊和小導管組成。進入青春期後，在卵巢激素的刺激下，乳腺導管向外增生。同時，不同的免疫細胞（肥大細胞、嗜酸粒細胞、巨噬細胞）會遷移至導管周圍區域。其中，肥大細胞分泌降解蛋白的絲氨酸蛋白酶，該酶調控乳腺導管周圍膠原纖維的降解和重組。巨噬細胞負責清理凋亡細胞碎片，直接作用於乳腺幹細胞，但是其作用機理並不清楚。研究發現，小鼠的肥大細胞、巨噬細胞發生突變後，會抑制青春期乳腺導管細胞的快速增值和分化。
總結上述對於骨髓、乳腺、大腦的研究，我們可以發現幹細胞巢中的免疫細胞會調控幹細胞功能的行使，維持細胞增殖和凋亡的“收支平衡”。
3.免疫細胞與幹細胞“合作”：應對傷害
驗證免疫細胞和幹細胞合作的***“案例”也許是骨骼肌損傷修復：
首先，免疫細胞負責清除受損的肌肉纖維。
隨後，嗜酸性粒細胞促進纖維/脂肪母細胞（FAPs）生成纖維細胞和脂肪細胞，進一步分泌膠原蛋白和生長因子***肌肉纖維再生。
同時，T細胞分泌雙調蛋白（amphiregulin），該蛋白參與肌肉乾細胞“衛星細胞”（satellite cells ）的分化，促進新肌肉細胞生成。
除了骨骼肌組織，小鼠其他器官組織同樣存在著幹細胞和免疫細胞互作的過程：當肝臟出現慢性損傷時，巨噬細胞會分泌Wnt3a蛋白質，啟動肝臟幹細胞分化、生成成熟的肝細胞；當腸道受損後，巨噬細胞會***腸道幹細胞增殖、再生；當神經系統受傷，抗炎M2巨噬細胞負責啟動髓鞘的再生，促進神經元軸突的遞質傳遞。
除了身體內的器官組織，科學家還發現了一個暗含幹細胞、免疫細胞互作風雲的有趣場所——毛囊。去年，來自於南加州大學的Cheng Ming Chuong團隊發現，巨噬細胞調控掉髮後新頭髮的再生過程。
當研究人員去除老鼠背上所有的毛後，結果發現，所有受損的毛囊都會分泌 CCL2蛋白。該蛋白作為一種“求救訊號”，負責吸引巨噬細胞遷移至毛囊之處，並分泌腫瘤壞死因子（TNF），啟動毛囊幹細胞再生出新的頭髮。
越來越多的研究揭示免疫細胞是幹細胞研究領域不可忽視的部分，是啟動組織再生、損傷修復的關鍵元素。理論上，靶向這些免疫細胞應該能夠加快損傷修復的過程。然而，免疫細胞群存在多樣性和異質性，所以很難開發出統一、有效的治療方法。這意味著，我們需要對免疫細胞種群進行細化研究，以精準挖掘到控制組織修復的特定免疫細胞。
4.免疫細胞與腫瘤幹細胞“交流”：助紂為虐
免疫細胞和幹細胞的溝通並不總是有益的！
有時，細胞互作會導致纖維化、組織功能障礙。以患有慢性肌肉損傷的小鼠為模型（類似於杜氏肌肉萎縮症，DMD），研究發現該小鼠體內的浸潤性免疫細胞和纖維/脂肪母細胞異常活躍，而衛星幹細胞修復能力減弱。這些異常都是因為抗肌萎縮蛋白基因出現突變，導致膠原蛋白沉積過度和紊亂，最終引發纖維化和肌肉功能喪失。
為什麼會發生這些呢？答案可能跟浸潤性巨噬細胞如何與纖維/脂肪母細胞互作有關聯。
去年，加拿大哥倫比亞大學的研究團隊發現，對於正常肌肉組織，在其受傷後的三天內，纖維/脂肪母細胞數量顯著增加，但是在第五天會迅速下降至正常水平。
研究表明，巨噬細胞直接負責調控纖維/脂肪母細胞數量的下降。正常情況下，免疫細胞透過分泌腫瘤壞死因子與纖維/脂肪母細胞結合，並傳遞細胞凋亡的訊號。然而，對於患有DMD的小鼠模型，其體內巨噬細胞分泌的卻是另一種蛋白質——轉化生長因子b1（TGFb1）。不同於腫瘤壞死因子，轉化生長因子b1會延長纖維/脂肪母細胞的存活期，並分化成一種分泌膠原蛋白的細胞。這種細胞數量一旦超標，易導致肌肉纖維化和功能障礙。
當免疫細胞與癌症幹細胞互作時，則會出現更糟的結果——支援腫瘤細胞的增殖和轉移。許多傳統的抗癌治療方案會以不同的方式消滅癌症幹細胞和他們的複製後代，但是抗癌藥物卻不能識別分裂慢的癌症幹細胞，使其成為“漏網之魚”，從而埋下治療失敗的禍根。
目前，科學家們正在轉變抗癌的靶標，有趣的是，成功的關鍵可能是我們自己的免疫系統。腫瘤微環境中最豐富的免疫細胞是巨噬細胞。現有研究已經表明，腫瘤微環境中充滿著重塑腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）的訊號，這些巨噬細胞會刺激腫瘤朝著惡性、侵襲性和耐藥性發展。許多臨床研究已經表明，巨噬細胞數量的增加可以預測甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌和肝癌的發生率。
研究人員正在探索更有效的方法阻止巨噬細胞浸潤性，干擾腫瘤幹細胞和腫瘤相關巨噬細胞的互作。2013年，一項以胰腺癌老鼠為模型的研究表明，抑制與巨噬細胞遷移和生存相關聯的CSF1R和CCR2蛋白因子能夠有效降低胰腺癌幹細胞的數量，增強化療效果、抑制腫瘤的轉移。值得高興的是，當這一研究轉入臨床，胰腺癌患者接受靶向CSF1R的治療後，其體內腫瘤相關巨噬細胞數量明顯降低。