氯丙嗪又名冬眠靈,主要阻斷腦內邊緣系統多巴胺受體,這是其抗精神病作用的主要機制。但是它也能阻斷腎上腺素α受體和M膽鹼受體,因此其藥理作用廣泛,也是長期應用產生嚴重不良反應的基礎。其中對中樞神經系統的作用,即安定作用和抗精神作用是其首要作用。在選擇氯丙嗪抗精神病時應注意其以下不良反應:
(1)口乾、上腹部不適、乏力、嗜睡、便秘、心悸,偶見分泌乳汁、肥胖、閉經等。
(2)注射可能出現直立性低血壓,注射後應平臥1-2小時,血壓過低時,可靜脈滴注去甲腎上腺素,或用麻黃鹼升壓,但注意不可用腎上腺素,否則血壓更下降。
(3)對肝功能有影響,偶可引起阻塞性黃疸、肝腫大,停藥後可自愈。但長期使用應定期檢查肝功能。
(4)可發生接觸性皮炎及皮疹、剝脫性皮炎、粒細胞減少(罕見發生)、哮喘、紫癜等過敏反應。
(5)長期大量應用時可發生錐體外反應,表現為震顫、運動障礙、流涎等,可用安坦對抗,但療效會降低。
(6)可引起眼睛晶體混濁,持續使用本品1年以上者應進行眼科檢查。
(7)嚴重肝功能損害、高度過敏性皮質、中樞神經系統明顯抑制尿毒症、高血壓及器質性心血管病患者慎用。本品可能誘發癲癇,有癲癇病史者也須慎用。
(8)中樞抑制作用(心血管中樞、呼吸中樞的抑制):尤其在產後、老年體弱、兒童,以及伴有電解質紊亂、發熱等軀體疾病的患者應減量;避免肌肉注射(由於肌肉注射吸收迅速,到達血液後,90%以上與血漿蛋白結合;氯丙嗪主要在肝臟經過P450酶系統代謝為多種產物,經腎臟排洩。因其脂溶性高,容易蓄積於脂肪組織,停藥後數週至半年後,尿中仍然可以檢出其代謝物。),肌肉注射氯丙嗪容易導致呼吸、血壓的抑制,給治療搶救帶來困難,應引起注意
氯丙嗪
氯丙嗪(chlorpromazine)又稱冬眠靈(wintermin),主要阻斷腦內多巴胺(dopamine,DA)受體,這是其抗精神病作用的機理,也是其長期應用產生錐體外系反應等嚴重不良反應的基礎。
(1). 氯丙嗪阻斷受體的種類及產生的相應作用
DA受體
M膽鹼受體
腎上腺素α受體
H1受體
5HT受體
(2). 腦內多巴胺能神經通路的分佈及主要功能
黑質-紋狀體系統:該通路所含有的DA佔全腦含量的70%以上,是錐體外系
運動功能的高階中樞,主要調控錐體外系運動功能。
中腦-邊緣系統: 調控情緒和感情表達活動
中腦-皮層系統: 調節認知、思想、感覺、理解和推理能力
結節-漏斗系統: 調控垂體激素的分泌和體溫調節
延髄化學感受區: 調控嘔吐反應
中腦-邊緣系統和中腦-皮層系統主要調控人類的精神活動。精神分裂症(尤其是I型)是由於中腦-邊緣系統和中腦-皮層系統的D2樣受體功能亢進所致。
(3).氯丙嗪藥理作用
Ⅰ對中樞神經系統的作用:
①神經安定作用
即抗精神病作用
機理:主要透過阻斷中腦-邊緣系統和中腦-皮層系統的D2受體而發揮抗精神病作用
氯丙嗪對中樞神經系統有較強的抑制作用,稱為神經安定作用。氯丙嗪與中樞抑制藥合用時,後者應適當減量。
②鎮吐作用
特點:除對暈動性嘔吐(前庭刺激所致)無效外,對諸如妊娠、中毒、化學物質和疾病引起的嘔吐均有效。
機理:小劑量抑制催吐化學感受區,大劑量直接抑制嘔吐中樞部位的D2受體
特點:不但可以降溫,在環境溫度高的情況下可使機體溫度升高。
在外界溫度低時,不僅降低發熱者體溫還使正常人體溫下降。
機理:抑制下丘腦體溫調節中樞,使體溫調節失靈,機體隨環境溫度變化而升降。
對體溫調節的作用注意與解熱鎮痛藥比較。
④對錐體外系的作用
氯丙嗪在發揮抗精神病作用時,會引起錐體外系反應,這是由於阻斷黑質-紋狀體系統的D2樣受體所致。
Ⅱ對植物神經系統的作用
①阻斷?受體:血管擴張、血壓下降
②阻斷M膽鹼受體:引起口乾、便秘、視力模糊等副作用
Ⅲ對內分泌系統的影響
結節-漏斗系統中的D2亞型受體可調控下丘腦分泌多種激素。
氯丙嗪阻斷該系統的D2亞型受體,可抑制多種激素的分泌。
(4).氯丙嗪體內過程
吸收:口服吸收慢而不規則、肌注吸收迅速。
分佈:90%以上與血漿蛋白結合。高親脂性,腦內濃度可達血漿濃度的十倍。
代謝:肝臟代謝
排洩:經腎排洩。脂溶性高,易蓄積於脂肪組織,停藥後數週乃至半年後,尿中仍可檢出其代謝物
不同個體口服相同劑量的氯丙嗪後血藥濃度可差10倍以上,故給藥劑量應個體化。
(5).氯丙嗪臨床應用
①治療精神病
主要用於 I型精神分裂症(精神運動性興奮和幻覺妄想為主)的治療,尤其對急性患者效果顯著
不能根治,需長期用藥,甚至終生治療
慢性精神分裂症患者療效較差
對II型精神分裂症患者無效甚至加重病情
②治療神經官能症
小劑量對焦慮、緊張、不安、失眠有效,劑量過大反而會加重病情。
氯丙嗪對多種藥物(如洋地黃、嗎啡四環素等)和疾病(如尿毒症和惡性腫瘤)引起的嘔吐具有顯著的鎮吐作用。
對頑固性呃逆也有顯著療效。
氯丙嗪對暈動症所致嘔吐無效。暈動症(暈車暈船所致的嘔吐)由前庭刺激引起,應用抗組胺藥止嘔
④人工冬眠
定義: 氯丙嗪與其他中樞抑制藥(度冷丁、異丙嗪)合用,則可使患者深睡,體溫、基礎代謝及組織耗氧量均降低,增強患者對缺氧的耐受力,減輕機體對傷害性刺激的反應,並可使植物神經傳導阻滯及中樞神經系統反應性降低,機體處於這種狀態,稱為“人工冬眠”,有利於機體度過危險的缺氧缺能階段.為進行其他有效的對因治療爭得時間。
冬眠合劑組成:
適應證:嚴重創傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象等病症的輔助治療
(6).氯丙嗪不良反應
① 常見不良反應
中樞抑制症狀:嗜睡、淡漠、無力
植物神經系統:
M受體阻斷症狀(視力模糊、口乾、無汗、便秘、眼壓升高等)
?受體阻斷症狀(鼻塞、血壓下降、體位性低血壓及反射性心悸等)
內分泌系統:乳房腫大、閉經、生長減慢
②錐體外系反應
帕金森綜合徵(Parkinsonism)
靜坐不能(akathisia)
急性肌張力障礙(acute dystonia)
以上三種反應是由於氯丙嗪阻斷了黑質-紋狀體通路的D2樣受體,使紋狀體中的DA功能減弱、ACh的功能增強而引起的,可用減少藥量、停藥來減輕或消除,也可用抗膽鹼藥以緩解
遲發性運動障礙(tardive dyskinesia)
表現為口-面部不自主的刻板運動,廣泛性舞蹈樣手足徐動症,停藥後仍長期不消失。
機理:可能是因DA受體長期被阻斷、受體敏感性增加或反饋性促進突觸前膜DA釋放增加所致。此反應難以治療,用抗膽鹼藥反使症狀加重,抗DA藥使此反應減輕。
④驚厥與癲癇
⑤過敏反應
⑥急性中毒
氯丙嗪又名冬眠靈,主要阻斷腦內邊緣系統多巴胺受體,這是其抗精神病作用的主要機制。但是它也能阻斷腎上腺素α受體和M膽鹼受體,因此其藥理作用廣泛,也是長期應用產生嚴重不良反應的基礎。其中對中樞神經系統的作用,即安定作用和抗精神作用是其首要作用。在選擇氯丙嗪抗精神病時應注意其以下不良反應:
(1)口乾、上腹部不適、乏力、嗜睡、便秘、心悸,偶見分泌乳汁、肥胖、閉經等。
(2)注射可能出現直立性低血壓,注射後應平臥1-2小時,血壓過低時,可靜脈滴注去甲腎上腺素,或用麻黃鹼升壓,但注意不可用腎上腺素,否則血壓更下降。
(3)對肝功能有影響,偶可引起阻塞性黃疸、肝腫大,停藥後可自愈。但長期使用應定期檢查肝功能。
(4)可發生接觸性皮炎及皮疹、剝脫性皮炎、粒細胞減少(罕見發生)、哮喘、紫癜等過敏反應。
(5)長期大量應用時可發生錐體外反應,表現為震顫、運動障礙、流涎等,可用安坦對抗,但療效會降低。
(6)可引起眼睛晶體混濁,持續使用本品1年以上者應進行眼科檢查。
(7)嚴重肝功能損害、高度過敏性皮質、中樞神經系統明顯抑制尿毒症、高血壓及器質性心血管病患者慎用。本品可能誘發癲癇,有癲癇病史者也須慎用。
(8)中樞抑制作用(心血管中樞、呼吸中樞的抑制):尤其在產後、老年體弱、兒童,以及伴有電解質紊亂、發熱等軀體疾病的患者應減量;避免肌肉注射(由於肌肉注射吸收迅速,到達血液後,90%以上與血漿蛋白結合;氯丙嗪主要在肝臟經過P450酶系統代謝為多種產物,經腎臟排洩。因其脂溶性高,容易蓄積於脂肪組織,停藥後數週至半年後,尿中仍然可以檢出其代謝物。),肌肉注射氯丙嗪容易導致呼吸、血壓的抑制,給治療搶救帶來困難,應引起注意
氯丙嗪
氯丙嗪(chlorpromazine)又稱冬眠靈(wintermin),主要阻斷腦內多巴胺(dopamine,DA)受體,這是其抗精神病作用的機理,也是其長期應用產生錐體外系反應等嚴重不良反應的基礎。
(1). 氯丙嗪阻斷受體的種類及產生的相應作用
DA受體
M膽鹼受體
腎上腺素α受體
H1受體
5HT受體
(2). 腦內多巴胺能神經通路的分佈及主要功能
黑質-紋狀體系統:該通路所含有的DA佔全腦含量的70%以上,是錐體外系
運動功能的高階中樞,主要調控錐體外系運動功能。
中腦-邊緣系統: 調控情緒和感情表達活動
中腦-皮層系統: 調節認知、思想、感覺、理解和推理能力
結節-漏斗系統: 調控垂體激素的分泌和體溫調節
延髄化學感受區: 調控嘔吐反應
中腦-邊緣系統和中腦-皮層系統主要調控人類的精神活動。精神分裂症(尤其是I型)是由於中腦-邊緣系統和中腦-皮層系統的D2樣受體功能亢進所致。
(3).氯丙嗪藥理作用
Ⅰ對中樞神經系統的作用:
①神經安定作用
即抗精神病作用
機理:主要透過阻斷中腦-邊緣系統和中腦-皮層系統的D2受體而發揮抗精神病作用
氯丙嗪對中樞神經系統有較強的抑制作用,稱為神經安定作用。氯丙嗪與中樞抑制藥合用時,後者應適當減量。
②鎮吐作用
特點:除對暈動性嘔吐(前庭刺激所致)無效外,對諸如妊娠、中毒、化學物質和疾病引起的嘔吐均有效。
機理:小劑量抑制催吐化學感受區,大劑量直接抑制嘔吐中樞部位的D2受體
特點:不但可以降溫,在環境溫度高的情況下可使機體溫度升高。
在外界溫度低時,不僅降低發熱者體溫還使正常人體溫下降。
機理:抑制下丘腦體溫調節中樞,使體溫調節失靈,機體隨環境溫度變化而升降。
對體溫調節的作用注意與解熱鎮痛藥比較。
④對錐體外系的作用
氯丙嗪在發揮抗精神病作用時,會引起錐體外系反應,這是由於阻斷黑質-紋狀體系統的D2樣受體所致。
Ⅱ對植物神經系統的作用
①阻斷?受體:血管擴張、血壓下降
②阻斷M膽鹼受體:引起口乾、便秘、視力模糊等副作用
Ⅲ對內分泌系統的影響
結節-漏斗系統中的D2亞型受體可調控下丘腦分泌多種激素。
氯丙嗪阻斷該系統的D2亞型受體,可抑制多種激素的分泌。
(4).氯丙嗪體內過程
吸收:口服吸收慢而不規則、肌注吸收迅速。
分佈:90%以上與血漿蛋白結合。高親脂性,腦內濃度可達血漿濃度的十倍。
代謝:肝臟代謝
排洩:經腎排洩。脂溶性高,易蓄積於脂肪組織,停藥後數週乃至半年後,尿中仍可檢出其代謝物
不同個體口服相同劑量的氯丙嗪後血藥濃度可差10倍以上,故給藥劑量應個體化。
(5).氯丙嗪臨床應用
①治療精神病
主要用於 I型精神分裂症(精神運動性興奮和幻覺妄想為主)的治療,尤其對急性患者效果顯著
不能根治,需長期用藥,甚至終生治療
慢性精神分裂症患者療效較差
對II型精神分裂症患者無效甚至加重病情
②治療神經官能症
小劑量對焦慮、緊張、不安、失眠有效,劑量過大反而會加重病情。
氯丙嗪對多種藥物(如洋地黃、嗎啡四環素等)和疾病(如尿毒症和惡性腫瘤)引起的嘔吐具有顯著的鎮吐作用。
對頑固性呃逆也有顯著療效。
氯丙嗪對暈動症所致嘔吐無效。暈動症(暈車暈船所致的嘔吐)由前庭刺激引起,應用抗組胺藥止嘔
④人工冬眠
定義: 氯丙嗪與其他中樞抑制藥(度冷丁、異丙嗪)合用,則可使患者深睡,體溫、基礎代謝及組織耗氧量均降低,增強患者對缺氧的耐受力,減輕機體對傷害性刺激的反應,並可使植物神經傳導阻滯及中樞神經系統反應性降低,機體處於這種狀態,稱為“人工冬眠”,有利於機體度過危險的缺氧缺能階段.為進行其他有效的對因治療爭得時間。
冬眠合劑組成:
適應證:嚴重創傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象等病症的輔助治療
(6).氯丙嗪不良反應
① 常見不良反應
中樞抑制症狀:嗜睡、淡漠、無力
植物神經系統:
M受體阻斷症狀(視力模糊、口乾、無汗、便秘、眼壓升高等)
?受體阻斷症狀(鼻塞、血壓下降、體位性低血壓及反射性心悸等)
內分泌系統:乳房腫大、閉經、生長減慢
②錐體外系反應
帕金森綜合徵(Parkinsonism)
靜坐不能(akathisia)
急性肌張力障礙(acute dystonia)
以上三種反應是由於氯丙嗪阻斷了黑質-紋狀體通路的D2樣受體,使紋狀體中的DA功能減弱、ACh的功能增強而引起的,可用減少藥量、停藥來減輕或消除,也可用抗膽鹼藥以緩解
遲發性運動障礙(tardive dyskinesia)
表現為口-面部不自主的刻板運動,廣泛性舞蹈樣手足徐動症,停藥後仍長期不消失。
機理:可能是因DA受體長期被阻斷、受體敏感性增加或反饋性促進突觸前膜DA釋放增加所致。此反應難以治療,用抗膽鹼藥反使症狀加重,抗DA藥使此反應減輕。
④驚厥與癲癇
⑤過敏反應
⑥急性中毒