日常生活中偶爾會聽到有人說“平路摔跟頭”或者“陰溝裡翻船”這些話，就是提醒我們，生活中的細節把握不好也會帶來麻煩。GMP規範的實施也是這樣。實施GMP，必須充分地關注藥品生產和管理的細節，更需要革新我們的理念：藥品關乎生命，藥品生產無小事，關鍵在於我們有沒有足夠重視。
實施GMP要求落實對細節的管理、細化對操作的管理、細化藥品生產和質量管理過程中的質量風險管理。這是藥事監管的需要，也是藥品生產本身的需要。而藥品質量風險管理正是GMP規範的落腳點，是促成藥品生產企業與藥品監管機構達成一致管理意見的有效工具。
我們的原料藥生產線能否生產出合格產品呢？答案是肯定的。但在藥品生產過程中會存在種種質量風險，影響生產程序或產品質量及其判定。如何按照GMP的要求，管理好藥品生產的質量風險？結合藥品質量風險管理的實際，本文將探討藥品生產的質量風險分類及其管理要點。
對各步驟按類別進行質量風險分析
GMP規範第五條明確了藥品質量風險管理的一個基本原則，那就是質量風險應按產品品種的分類進行管理。
在實施GMP過程中，藥品質量風險應該進一步分解，分解得越細，越便於管理。參照GMP規範第三條，藥品生產中需要控制或防止的風險有：汙染、交叉汙染、混淆、差錯。可以說，這四類風險就是對產品安全性、有效性的進一步夯實。當然還可以再細分，比如汙染可分為微粒汙染和微生物汙染。由於微生物在自然界分佈的廣泛性，微粒汙染的同時往往就意味著微生物的汙染，只是將其分開來，所指的側重點不同。
藥品生產的同時必須要考慮到以人為本和綠色生產，所以對工作人員健康的危害和環境汙染都需要納入質量風險範疇進行管理。
綜上所述，藥品生產的質量風險至少有以下七大類：
第一類質量風險：汙染（包含微粒汙染、微生物汙染）。這類風險主要是指增加產品中微粒或者不溶性微粒的風險。雖然產品的質量標準最終只有不溶性微粒，但考慮到微生物汙染的控制、環境潔淨度級別的要求，同時也需要考慮微粒的風險。比如，大批次藥液泵轉移的時候，轉移前的罐體（容器）就應該考慮密封的同時加上呼吸器，以保證藥液在轉移過程中，沒有環境中的微粒（微生物）無意間進入到藥液中去。這類質量風險因素的管理措施主要是密封容器或採取保護措施，以隔絕外界潛在的汙染。
第二類質量風險：交叉汙染。主要是同一裝置（生產線）用於生產不同產品時，可能帶來的產品間彼此汙染而出現質量問題的風險。這裡的生產不是單純意義的生產，比如共用的容器或者攪拌槳都可能造成交叉汙染。這類質量風險因素的管理措施主要有：進行有效的更換品種的清潔驗證；對於可拆卸的部件，應分品種獨立密封保管，分品種使用；一次性的部件或用品，應堅決一次性使用後廢棄。
第三類質量風險：混淆。這類質量風險是將不同標識的原輔料或標籤混合在一起。可以採用一定的方法將其逐一區分開。
第四類質量風險：差錯。
張冠李戴這類質量風險可造成嚴重的後果，且不容易識別。需要高度警惕和內部控制。
混淆及差錯類質量風險因素的主要管理措施有：生產前後做好清場及生產現場的檢查；及時更換有關的標識及標籤管理；採取切實有效的隔斷措施。
第五類質量風險：質量可控。在原料藥生產過程中，所有造成副反應或者逆反應增加的因素都屬於這一類質量風險，因為它們使得產品質量受控的程度降低。這類質量風險的後果很嚴重，一般需要進行相關的確認與驗證活動，在保證產品質量的同時提高生產效益。
第六類質量風險：人員危害。這類質量風險要求企業強化生產人員的勞動保護。這在GMP及其他法規中都有明文規定。
第七類質量風險：環境汙染。這類質量風險將汙染環境，帶來各種的環境問題，要求企業從源頭做好環境保護。
為更好地進行質量風險管理，建議對產品生產的各個步驟，按照質量風險的分類進行矩陣式的分析。如果某一因素可能存在幾方面的質量風險，應該按照本管理規程的要求逐一進行質量風險分析及控制。
質量風險分級後的管理
結合GMP其他方面的要求來看，質量風險分級後的管理大致可以按照下面的方式來進行：
⑴所有的質量風險因素均應寫入標準管理、標準操作規程的內容中，以確保其得到有效的管理和控制。
⑵質量風險等級為“中等風險”的因素，在相應的培訓講座中應明確寫出來，參與培訓的工作人員均需要了解“中等風險”級別的質量風險因素及其控制措施。“中等風險”級別的質量風險因素的控制必須要在操作記錄中有相應的記錄來顯示。
⑶質量風險等級為“高等風險”的因素，在相應的培訓講座中也應明確寫出，並且作為培訓的考核重點進行反覆考察，務必使工作對“高等風險”要素瞭然於胸。“高等風險”級別的質量風險因素的控制必須在批生產記錄中有明確記錄，並且在年度質量風險管理報告、年度質量回顧報告中進行相應的評估。其控制措施的效果均需在相應的確認與驗證專案中進行確認。
質量風險管理的檔案與記錄，需要形成檔案體系，並納入企業的質量管理體系中。
做好質量體系持續改進
新版GMP的特色之一，就是圍繞質量風險管理增設了一系列的制度，主要有變更控制、偏差管理、預防和糾偏措施（CAPA）。這裡不探討質量體系的問題，而是要進一步說明與質量風險管理有關的內容。
討論質量風險的大前提是所有的檔案、設計方案、規程、管理措施、生產組織方式都是已經充分完善且是先進、符合規範要求的。在這個大前提下，任何一個裝置的變更、檔案及記錄的修改、管理措施、生產組織方式的調整，都有違背已經批准的方案的嫌疑，有可能增加產品質量的風險，所以，必須對變更或調整進行必要的風險評估、稽核。
至於偏差的發生，本身就已經偏離了經批准的方案，帶來了一定的藥品質量風險。為保證產品的質量，需對偏差所帶來的風險進行評估，根據評估結果決定產品的處理方式或者另外增加取樣檢測計劃，還需要採取必要的預防措施，避免類似的偏差再次發生。需要說明的是，GMP範疇的偏差不一定非要是本車間發生的偏差，可以是行業內其他生產線發生的偏差或者國家管理機構明確釋出的有關偏差情況，都可能成為車間管理的判定偏差依據。
此外，確認與驗證是質量保證措施的核心，而確認與驗證工作的深度是由質量風險評估來決定的。對於藥品生產的裝置及公用系統來說，風險評估的主要方法是系統影響性分析以及在此基礎上建立的驗證管理及驗證狀態的維持。該方法將系統分為直接影響系統、間接影響系統和無影響系統。如具備以下任何一項標準，即表明系統具有“直接影響”：⑴系統與產品直接接觸（如空氣質量）；⑵系統用於提供某種輔料，或用於生產某種配料或溶劑，如WFI；⑶系統用於進行清潔或滅菌操作（如潔淨蒸汽）；⑷系統用於保持產品的狀態（如氮）；⑸系統用於生成用來判定產品是否合格的資料（如電子批記錄系統，或關鍵工藝引數圖表記錄儀）；⑹系統屬於可影響產品質量的工藝控制系統（如PLC、DCS）而且沒有可獨立驗證控制系統性能的系統。
結語<<<
生產企業要抓好質量風險管理工作，不外乎從三個方面入手：⑴裝置及公用系統的影響性分析，這方面的實施比較容易，主要是評估系統及裝置對產品生產的影響，進而確定藥品生產相關的確認與驗證工作；⑵藥品生產的質量風險分析與管理，將藥品生產相關的質量風險劃分為七大類，依次按照經批准的工藝規程進行各個工序及崗位操作的質量風險分析與評估，形成系統的產品質量風險管理知識，在生產管理中需要配備足夠的資源和採取相應的措施；⑶立足於經批准的檔案、設計方案、規程、管理措施、生產組織方式進行的變更控制及偏差管理，這類風險的管理重點是考慮如何充分有效地界定變更控制及偏差管理的範圍。
透過分門別類的採取全面有效的質量風險管理措施，使我們對藥品生產線及藥品生產組織的各個環節的質量風險都瞭然於胸，進而採取合理配套的藥品質量風險管理措施，將質量風險降低最低。這才是GMP規範全面要求實施質量風險管理的最終歸宿。
日常生活中偶爾會聽到有人說“平路摔跟頭”或者“陰溝裡翻船”這些話，就是提醒我們，生活中的細節把握不好也會帶來麻煩。GMP規範的實施也是這樣。實施GMP，必須充分地關注藥品生產和管理的細節，更需要革新我們的理念：藥品關乎生命，藥品生產無小事，關鍵在於我們有沒有足夠重視。
實施GMP要求落實對細節的管理、細化對操作的管理、細化藥品生產和質量管理過程中的質量風險管理。這是藥事監管的需要，也是藥品生產本身的需要。而藥品質量風險管理正是GMP規範的落腳點，是促成藥品生產企業與藥品監管機構達成一致管理意見的有效工具。
我們的原料藥生產線能否生產出合格產品呢？答案是肯定的。但在藥品生產過程中會存在種種質量風險，影響生產程序或產品質量及其判定。如何按照GMP的要求，管理好藥品生產的質量風險？結合藥品質量風險管理的實際，本文將探討藥品生產的質量風險分類及其管理要點。
對各步驟按類別進行質量風險分析
GMP規範第五條明確了藥品質量風險管理的一個基本原則，那就是質量風險應按產品品種的分類進行管理。
在實施GMP過程中，藥品質量風險應該進一步分解，分解得越細，越便於管理。參照GMP規範第三條，藥品生產中需要控制或防止的風險有：汙染、交叉汙染、混淆、差錯。可以說，這四類風險就是對產品安全性、有效性的進一步夯實。當然還可以再細分，比如汙染可分為微粒汙染和微生物汙染。由於微生物在自然界分佈的廣泛性，微粒汙染的同時往往就意味著微生物的汙染，只是將其分開來，所指的側重點不同。
藥品生產的同時必須要考慮到以人為本和綠色生產，所以對工作人員健康的危害和環境汙染都需要納入質量風險範疇進行管理。
綜上所述，藥品生產的質量風險至少有以下七大類：
第一類質量風險：汙染（包含微粒汙染、微生物汙染）。這類風險主要是指增加產品中微粒或者不溶性微粒的風險。雖然產品的質量標準最終只有不溶性微粒，但考慮到微生物汙染的控制、環境潔淨度級別的要求，同時也需要考慮微粒的風險。比如，大批次藥液泵轉移的時候，轉移前的罐體（容器）就應該考慮密封的同時加上呼吸器，以保證藥液在轉移過程中，沒有環境中的微粒（微生物）無意間進入到藥液中去。這類質量風險因素的管理措施主要是密封容器或採取保護措施，以隔絕外界潛在的汙染。
第二類質量風險：交叉汙染。主要是同一裝置（生產線）用於生產不同產品時，可能帶來的產品間彼此汙染而出現質量問題的風險。這裡的生產不是單純意義的生產，比如共用的容器或者攪拌槳都可能造成交叉汙染。這類質量風險因素的管理措施主要有：進行有效的更換品種的清潔驗證；對於可拆卸的部件，應分品種獨立密封保管，分品種使用；一次性的部件或用品，應堅決一次性使用後廢棄。
第三類質量風險：混淆。這類質量風險是將不同標識的原輔料或標籤混合在一起。可以採用一定的方法將其逐一區分開。
第四類質量風險：差錯。
張冠李戴這類質量風險可造成嚴重的後果，且不容易識別。需要高度警惕和內部控制。
混淆及差錯類質量風險因素的主要管理措施有：生產前後做好清場及生產現場的檢查；及時更換有關的標識及標籤管理；採取切實有效的隔斷措施。
第五類質量風險：質量可控。在原料藥生產過程中，所有造成副反應或者逆反應增加的因素都屬於這一類質量風險，因為它們使得產品質量受控的程度降低。這類質量風險的後果很嚴重，一般需要進行相關的確認與驗證活動，在保證產品質量的同時提高生產效益。
第六類質量風險：人員危害。這類質量風險要求企業強化生產人員的勞動保護。這在GMP及其他法規中都有明文規定。
第七類質量風險：環境汙染。這類質量風險將汙染環境，帶來各種的環境問題，要求企業從源頭做好環境保護。
為更好地進行質量風險管理，建議對產品生產的各個步驟，按照質量風險的分類進行矩陣式的分析。如果某一因素可能存在幾方面的質量風險，應該按照本管理規程的要求逐一進行質量風險分析及控制。
質量風險分級後的管理
結合GMP其他方面的要求來看，質量風險分級後的管理大致可以按照下面的方式來進行：
⑴所有的質量風險因素均應寫入標準管理、標準操作規程的內容中，以確保其得到有效的管理和控制。
⑵質量風險等級為“中等風險”的因素，在相應的培訓講座中應明確寫出來，參與培訓的工作人員均需要了解“中等風險”級別的質量風險因素及其控制措施。“中等風險”級別的質量風險因素的控制必須要在操作記錄中有相應的記錄來顯示。
⑶質量風險等級為“高等風險”的因素，在相應的培訓講座中也應明確寫出，並且作為培訓的考核重點進行反覆考察，務必使工作對“高等風險”要素瞭然於胸。“高等風險”級別的質量風險因素的控制必須在批生產記錄中有明確記錄，並且在年度質量風險管理報告、年度質量回顧報告中進行相應的評估。其控制措施的效果均需在相應的確認與驗證專案中進行確認。
質量風險管理的檔案與記錄，需要形成檔案體系，並納入企業的質量管理體系中。
做好質量體系持續改進
新版GMP的特色之一，就是圍繞質量風險管理增設了一系列的制度，主要有變更控制、偏差管理、預防和糾偏措施（CAPA）。這裡不探討質量體系的問題，而是要進一步說明與質量風險管理有關的內容。
討論質量風險的大前提是所有的檔案、設計方案、規程、管理措施、生產組織方式都是已經充分完善且是先進、符合規範要求的。在這個大前提下，任何一個裝置的變更、檔案及記錄的修改、管理措施、生產組織方式的調整，都有違背已經批准的方案的嫌疑，有可能增加產品質量的風險，所以，必須對變更或調整進行必要的風險評估、稽核。
至於偏差的發生，本身就已經偏離了經批准的方案，帶來了一定的藥品質量風險。為保證產品的質量，需對偏差所帶來的風險進行評估，根據評估結果決定產品的處理方式或者另外增加取樣檢測計劃，還需要採取必要的預防措施，避免類似的偏差再次發生。需要說明的是，GMP範疇的偏差不一定非要是本車間發生的偏差，可以是行業內其他生產線發生的偏差或者國家管理機構明確釋出的有關偏差情況，都可能成為車間管理的判定偏差依據。
此外，確認與驗證是質量保證措施的核心，而確認與驗證工作的深度是由質量風險評估來決定的。對於藥品生產的裝置及公用系統來說，風險評估的主要方法是系統影響性分析以及在此基礎上建立的驗證管理及驗證狀態的維持。該方法將系統分為直接影響系統、間接影響系統和無影響系統。如具備以下任何一項標準，即表明系統具有“直接影響”：⑴系統與產品直接接觸（如空氣質量）；⑵系統用於提供某種輔料，或用於生產某種配料或溶劑，如WFI；⑶系統用於進行清潔或滅菌操作（如潔淨蒸汽）；⑷系統用於保持產品的狀態（如氮）；⑸系統用於生成用來判定產品是否合格的資料（如電子批記錄系統，或關鍵工藝引數圖表記錄儀）；⑹系統屬於可影響產品質量的工藝控制系統（如PLC、DCS）而且沒有可獨立驗證控制系統性能的系統。
結語<<<
生產企業要抓好質量風險管理工作，不外乎從三個方面入手：⑴裝置及公用系統的影響性分析，這方面的實施比較容易，主要是評估系統及裝置對產品生產的影響，進而確定藥品生產相關的確認與驗證工作；⑵藥品生產的質量風險分析與管理，將藥品生產相關的質量風險劃分為七大類，依次按照經批准的工藝規程進行各個工序及崗位操作的質量風險分析與評估，形成系統的產品質量風險管理知識，在生產管理中需要配備足夠的資源和採取相應的措施；⑶立足於經批准的檔案、設計方案、規程、管理措施、生產組織方式進行的變更控制及偏差管理，這類風險的管理重點是考慮如何充分有效地界定變更控制及偏差管理的範圍。
透過分門別類的採取全面有效的質量風險管理措施，使我們對藥品生產線及藥品生產組織的各個環節的質量風險都瞭然於胸，進而採取合理配套的藥品質量風險管理措施，將質量風險降低最低。這才是GMP規範全面要求實施質量風險管理的最終歸宿。