前言：美國白血病患者Emily 在CAR-T治療幫助下實現痊癒的真實案例，鼓舞著全球的患者與血液病醫生，CAR-T治療在全球獲得了前所未有的關注與發展。
中國的CAR-T細胞治療走在全球前列， 越來越被廣大血液科大夫及患者熟知和認可。我所在的團隊在國內較早開展CAR-T治療， 研究成果與治療效果廣受全球行業專家與患者的認可，越來越多的患者慕名而來，向我諮詢病人的情況適不適合CAR-T細胞治療。我想，作為一名長期奮戰在CAR-T治療和研究一線的醫生，我有必要對白血病患者如何選擇CAR-T細胞治療做一個全面的科普。
讓我們先來了解一些基本概念，CAR-T, 又叫嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）細胞，透過基因修飾使T淋巴細胞表達特定的CAR，該細胞可以特異性識別靶抗原，殺傷靶細胞。一定有患者會覺得這是天書，沒關係，在這裡，你只需要知道兩件事：
第一， CAR-T細胞治療是細胞靶向治療，相較於傳統化放療，能夠實現對癌細胞更精準的打擊；
第二， CAR-T有兩個關鍵要素：一是“細胞”，也就是免疫細胞T細胞，一是“靶”，也就是攻擊的靶點。
讓我向你一一說明：
每個人的身體裡都有與生俱來的“警察”—— T細胞，它是每一個人體內的正常免疫細胞，一旦發現“壞人”（腫瘤細胞），就圍上去消滅它。
但很多時候，警察也會遇到問題，在腫瘤各種機制的矇蔽下，T細胞很可能已無法識別體內的腫瘤細胞，更無法消滅它。
為了發揮T細胞的作用，我們需要人為地在體外將一種只有腫瘤細胞身上有、但其他細胞和器官上很少出現的，具有高辨識度的特異性的靶子，讓T細胞識別它、記住它，也就是找到針對這個特異性靶點對應的武器。這就是我們說的靶向治療的原理。
回到第一個問題，有了武器的警察，也就是CAR-T細胞，可以說是“精兵”，但敵人是強大的，沒有足夠數量的部隊一樣不能戰勝敵人。因此，醫生的重任是幫助病人培育出足夠數量能夠作戰的精兵，所以，T細胞數目對打勝仗至關重要。
那麼，這麼多這麼珍貴的T細胞從哪裡來？一般用病人血常規中的白細胞數去評估。
但是，如果病人腫瘤負荷很高，外周血中往往有一定比例的腫瘤細胞——這樣，即使患者的血常規滿足條件，經過最終分選後，我們想要的T細胞數目也往往是不夠的。因此，就有了對T細胞數量有保證的第二個指標，外周血的腫瘤比，對於外周血的腫瘤比例小於30%的病人，才有可能採出足夠的T細胞。當外周血腫瘤比例高於30%時，醫生會首先用化療等方式幫助患者降低腫瘤負荷，達到標準後，擇機進行細胞採集。
軍隊的強大與否，除了看人數，還要看每一個士兵的狀態，如果老弱病殘士兵很多，那又如何在戰場上殺敵呢？同樣，對於T細胞而言，數目足夠的同時，也要求T細胞的功能正常。
在這場“徵兵體檢”中，醫生會以末次化療藥物使用，作為是否可以做CAR-T細胞治療的一個評估指標。化療藥不同於靶向治療，在戰場上是無差別攻擊，好細胞和壞細胞一起殺。如果末次化療藥物使用時間距離過短，T細胞功能在被化療藥物損傷後，還沒來得及恢復元氣，自然活性太差，那何談去完成後面的CAR-T治療任務。一般要求至少間隔7天以上，但是對於腫瘤瘋漲和反覆化療時間很長的病人，由於情況特殊，醫生會酌情處理。
既然談到靶向治療，那就自然需要明白，能用的靶子是什麼，才能做到有的放矢。
所以對於每一個前來諮詢的病人，我首先要求提供流式細胞學報告，最好是帶著彩圖——我需要從裡面找到靶點，我們可以把它想象成敵人設立的碉堡，有的碉堡在明處，有的隱藏在深處。我們常見的攻擊靶點，有CD19或CD22。
顯微鏡下免疫細胞與癌細胞的戰爭
急性B系淋巴細胞白血病的患者，絕大多數是CD19表達的（這裡說的表達是全部細胞表達，即報告上寫的CD19全表達）。這樣的病人如果沒有接觸過CD19 CAR-T細胞治療，我們一般建議做鼠源的CD19 CAR-T治療。像我們團隊的鼠源的CD19 CAR-T細胞治療，病例數最大，使用歷史最長，成功率也是最高的（90%以上）。
但對於鼠源CD19 CAR-T細胞治療失敗的病人，或者是外院CD19 CAR-T治療失敗的病人，而且他們往往不知道，自己做的是什麼，就很難辦了。
因為CAR-T細胞是人工改造的T細胞，不是我們身體裡存在的，所以輸進體內後，我們自己的身體也會像清除異己一樣，嘗試清除這些CAR-T細胞。如果我們不知道此前的情況，用了相同設計的CAR-T細胞再次回輸，往往還沒開始打腫瘤，就被自己身體的衛兵幹掉了。
所以一旦遇到CD19 CAR-T細胞治療失敗的病人，不管是本院還是外院，我們都會先進行一系列評估，並且選擇另外一個不同的靶點，比如CD22和CD20（當然，這時候還是要先看病人復發時的流式細胞學報告）。
如果是沒有上述其他靶點，且腫瘤還是表達CD19的病人， 那麼復發後再次就診是否選擇人源的CD19 CAR-T細胞治療就要非常小心。因為專利的原因，沒有一個開展CAR-T治療工作的團隊會公佈自己的序列，也就是武器的結構圖，我們也就無從得知病人此前的治療情況。萬一這個武器的構造和我們團隊的武器構造相似，那回輸我們團隊的CAR-T細胞，也沒辦法保證療效。
2018年後半年，隨著技術的發展，雙靶點CAR-T細胞治療越來越多（多CD19+CD22）。一方面，我還是肯定這個雙靶點的優越性。但，一旦無效或者復發，當這樣的病人出現在我面前的時候，我真的非常惆悵。如我上面所說，靶點一般只能用一次，這種雙靶點，一次性用了2個靶位，剩下能選擇的真的是太少了。更何況，我們無法去知道病人在外院輸的CAR-T細胞的靶位設計跟我們是不是一樣，也就無法保證療效。
根據發病緩急和白細胞型別，白血病可分為不同種類。圖為急性淋巴細胞白血病，又可分為B系（B-ALL）和T系（T-ALL）
急性B系淋巴細胞白血病患者，能透過CD19 CAR-T、CD22 CAR-T細胞治療獲得很好的療效，但其他的白血病的CAR-T細胞治療效果就沒那麼好了。
對急性髓系白血病，特別是AML1-ETO陽性的病人，往往伴淋系表達，可能存在CD19表達。我們團隊已用CD19 CAR-T細胞治療成功治療了4個這樣的病人，均達到完全緩解。但沒有以上成熟靶點的病人，CD123 CAR-T細胞治療的療效是需要去驗證的，至少就現在全球報道的CD123 CAR-T細胞治療的療效都無法讓人滿意。此外，CD38 CAR-T治療也需要臨床論證，目前包括美國在內，也有一些臨床試驗在開展。
綜上，CAR-T這種細胞靶向治療方法，需要考慮“細胞”——T細胞的數量和功能，以及“靶向”——找到最適合自己情況的靶點，才能起到最好的作戰效果。
潘靜
副主任醫師
北京博仁醫院兒童血液病區主任
從事兒童血液科臨床工作多年，積累了豐富的臨床及科研經驗。在兒童白血病的化療，兒童先天性骨髓衰竭綜合徵和CAR-T細胞免疫治療等方面積累了豐富的臨床經驗，目前每年進行CAR-T治療難治復發B系淋巴細胞白血病數百例，療效在國際處於先進水平。
CD19、CD22 CAR-T治療的臨床研究成果率先以第一作者發表於國際血液病權威期刊Leukemia和Leukemia & Lymphoma。多次在國內外學術會議(美國血液年會ASH，歐洲血液年會EHA，日本血液年會JSH)和期刊上發表學術論文和著作。
前言：美國白血病患者Emily 在CAR-T治療幫助下實現痊癒的真實案例，鼓舞著全球的患者與血液病醫生，CAR-T治療在全球獲得了前所未有的關注與發展。
中國的CAR-T細胞治療走在全球前列， 越來越被廣大血液科大夫及患者熟知和認可。我所在的團隊在國內較早開展CAR-T治療， 研究成果與治療效果廣受全球行業專家與患者的認可，越來越多的患者慕名而來，向我諮詢病人的情況適不適合CAR-T細胞治療。我想，作為一名長期奮戰在CAR-T治療和研究一線的醫生，我有必要對白血病患者如何選擇CAR-T細胞治療做一個全面的科普。
本文字數：2614字閱讀時間：8分鐘讓我們先來了解一些基本概念，CAR-T, 又叫嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）細胞，透過基因修飾使T淋巴細胞表達特定的CAR，該細胞可以特異性識別靶抗原，殺傷靶細胞。一定有患者會覺得這是天書，沒關係，在這裡，你只需要知道兩件事：
第一， CAR-T細胞治療是細胞靶向治療，相較於傳統化放療，能夠實現對癌細胞更精準的打擊；
第二， CAR-T有兩個關鍵要素：一是“細胞”，也就是免疫細胞T細胞，一是“靶”，也就是攻擊的靶點。
讓我向你一一說明：
T細胞：培育足夠的精兵，上戰場！每個人的身體裡都有與生俱來的“警察”—— T細胞，它是每一個人體內的正常免疫細胞，一旦發現“壞人”（腫瘤細胞），就圍上去消滅它。
但很多時候，警察也會遇到問題，在腫瘤各種機制的矇蔽下，T細胞很可能已無法識別體內的腫瘤細胞，更無法消滅它。
為了發揮T細胞的作用，我們需要人為地在體外將一種只有腫瘤細胞身上有、但其他細胞和器官上很少出現的，具有高辨識度的特異性的靶子，讓T細胞識別它、記住它，也就是找到針對這個特異性靶點對應的武器。這就是我們說的靶向治療的原理。
回到第一個問題，有了武器的警察，也就是CAR-T細胞，可以說是“精兵”，但敵人是強大的，沒有足夠數量的部隊一樣不能戰勝敵人。因此，醫生的重任是幫助病人培育出足夠數量能夠作戰的精兵，所以，T細胞數目對打勝仗至關重要。
那麼，這麼多這麼珍貴的T細胞從哪裡來？一般用病人血常規中的白細胞數去評估。
但是，如果病人腫瘤負荷很高，外周血中往往有一定比例的腫瘤細胞——這樣，即使患者的血常規滿足條件，經過最終分選後，我們想要的T細胞數目也往往是不夠的。因此，就有了對T細胞數量有保證的第二個指標，外周血的腫瘤比，對於外周血的腫瘤比例小於30%的病人，才有可能採出足夠的T細胞。當外周血腫瘤比例高於30%時，醫生會首先用化療等方式幫助患者降低腫瘤負荷，達到標準後，擇機進行細胞採集。
軍隊的強大與否，除了看人數，還要看每一個士兵的狀態，如果老弱病殘士兵很多，那又如何在戰場上殺敵呢？同樣，對於T細胞而言，數目足夠的同時，也要求T細胞的功能正常。
在這場“徵兵體檢”中，醫生會以末次化療藥物使用，作為是否可以做CAR-T細胞治療的一個評估指標。化療藥不同於靶向治療，在戰場上是無差別攻擊，好細胞和壞細胞一起殺。如果末次化療藥物使用時間距離過短，T細胞功能在被化療藥物損傷後，還沒來得及恢復元氣，自然活性太差，那何談去完成後面的CAR-T治療任務。一般要求至少間隔7天以上，但是對於腫瘤瘋漲和反覆化療時間很長的病人，由於情況特殊，醫生會酌情處理。
選擇靶點：在戰場上找準敵人既然談到靶向治療，那就自然需要明白，能用的靶子是什麼，才能做到有的放矢。
所以對於每一個前來諮詢的病人，我首先要求提供流式細胞學報告，最好是帶著彩圖——我需要從裡面找到靶點，我們可以把它想象成敵人設立的碉堡，有的碉堡在明處，有的隱藏在深處。我們常見的攻擊靶點，有CD19或CD22。
顯微鏡下免疫細胞與癌細胞的戰爭
急性B系淋巴細胞白血病的患者，絕大多數是CD19表達的（這裡說的表達是全部細胞表達，即報告上寫的CD19全表達）。這樣的病人如果沒有接觸過CD19 CAR-T細胞治療，我們一般建議做鼠源的CD19 CAR-T治療。像我們團隊的鼠源的CD19 CAR-T細胞治療，病例數最大，使用歷史最長，成功率也是最高的（90%以上）。
但對於鼠源CD19 CAR-T細胞治療失敗的病人，或者是外院CD19 CAR-T治療失敗的病人，而且他們往往不知道，自己做的是什麼，就很難辦了。
因為CAR-T細胞是人工改造的T細胞，不是我們身體裡存在的，所以輸進體內後，我們自己的身體也會像清除異己一樣，嘗試清除這些CAR-T細胞。如果我們不知道此前的情況，用了相同設計的CAR-T細胞再次回輸，往往還沒開始打腫瘤，就被自己身體的衛兵幹掉了。
所以一旦遇到CD19 CAR-T細胞治療失敗的病人，不管是本院還是外院，我們都會先進行一系列評估，並且選擇另外一個不同的靶點，比如CD22和CD20（當然，這時候還是要先看病人復發時的流式細胞學報告）。
如果是沒有上述其他靶點，且腫瘤還是表達CD19的病人， 那麼復發後再次就診是否選擇人源的CD19 CAR-T細胞治療就要非常小心。因為專利的原因，沒有一個開展CAR-T治療工作的團隊會公佈自己的序列，也就是武器的結構圖，我們也就無從得知病人此前的治療情況。萬一這個武器的構造和我們團隊的武器構造相似，那回輸我們團隊的CAR-T細胞，也沒辦法保證療效。
2018年後半年，隨著技術的發展，雙靶點CAR-T細胞治療越來越多（多CD19+CD22）。一方面，我還是肯定這個雙靶點的優越性。但，一旦無效或者復發，當這樣的病人出現在我面前的時候，我真的非常惆悵。如我上面所說，靶點一般只能用一次，這種雙靶點，一次性用了2個靶位，剩下能選擇的真的是太少了。更何況，我們無法去知道病人在外院輸的CAR-T細胞的靶位設計跟我們是不是一樣，也就無法保證療效。
B系淋巴細胞白血病患者首先獲益 其他型別白血病的CAR-T細胞治療正在研發根據發病緩急和白細胞型別，白血病可分為不同種類。圖為急性淋巴細胞白血病，又可分為B系（B-ALL）和T系（T-ALL）
急性B系淋巴細胞白血病患者，能透過CD19 CAR-T、CD22 CAR-T細胞治療獲得很好的療效，但其他的白血病的CAR-T細胞治療效果就沒那麼好了。
對急性髓系白血病，特別是AML1-ETO陽性的病人，往往伴淋系表達，可能存在CD19表達。我們團隊已用CD19 CAR-T細胞治療成功治療了4個這樣的病人，均達到完全緩解。但沒有以上成熟靶點的病人，CD123 CAR-T細胞治療的療效是需要去驗證的，至少就現在全球報道的CD123 CAR-T細胞治療的療效都無法讓人滿意。此外，CD38 CAR-T治療也需要臨床論證，目前包括美國在內，也有一些臨床試驗在開展。
綜上，CAR-T這種細胞靶向治療方法，需要考慮“細胞”——T細胞的數量和功能，以及“靶向”——找到最適合自己情況的靶點，才能起到最好的作戰效果。
潘靜醫生談CAR-T潘靜
副主任醫師
北京博仁醫院兒童血液病區主任
從事兒童血液科臨床工作多年，積累了豐富的臨床及科研經驗。在兒童白血病的化療，兒童先天性骨髓衰竭綜合徵和CAR-T細胞免疫治療等方面積累了豐富的臨床經驗，目前每年進行CAR-T治療難治復發B系淋巴細胞白血病數百例，療效在國際處於先進水平。
CD19、CD22 CAR-T治療的臨床研究成果率先以第一作者發表於國際血液病權威期刊Leukemia和Leukemia & Lymphoma。多次在國內外學術會議(美國血液年會ASH，歐洲血液年會EHA，日本血液年會JSH)和期刊上發表學術論文和著作。