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10. Li Y ,Zhang T,Zhang J,et al. Response to Crizotinib in Advanced ALK -rearranged Non-Small Cell Lung Cancers with Different ALK -fusion Variants. Lung Cancer.2018,118:128-133.
近年來，由於可吸入顆粒物汙染加重，霧霾天氣持續存在，中國肺癌新發患者逐年增加。有專家指出，PM2.5可以引起DNA損傷，與肺癌有直接關係。此外，吸菸、飲酒等不良生活習慣也使得肺癌發生率居高不下。 非小細胞肺癌(NSCLC)約佔肺癌的85%，由於NSCLC病理型別多樣，很多患者易有早期淋巴管以及血行轉移，使得患者臨床確診時往往處於晚期而失去手術機會。間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性NSCLC是肺癌的一個特定分子亞型，約佔全部NSCLC的3%-7%。 隨著肺癌分子水平發生機制的新進展，NSCLC治療模式發生了巨大的變化，ALK陽性的晚期NSCLC患者可以從ALK抑制劑的治療中顯著獲益。然而，臨床發現同樣是ALK基因融合的NSCLC患者，對ALK抑制劑的反應卻存在差異！[1-3]
一、 EML4-ALK是NSCLC患者重要的生物學靶點
棘皮動物微管相關類蛋白4(EML4)與間變性淋巴瘤激酶(ALK)的融合基因(EML4-ALK)是近年來被發現在NSCLC患者中僅次於血管內皮生長因子以及表皮生長因子的重要生物學靶點。間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變的形式有多種，其中融合基因EML4-ALK是肺腺癌發生的主要驅動基因之一。儘管EML4-ALK融合基因存在於多種實體瘤中，但在NSCLC中檢出率最高。並且，EML4-ALK陽性患者大多為年輕、不吸菸或輕度吸菸人群。[4-6] 目前臨床用於檢測EML4-ALK融合基因的方法主要包括免疫組織化學方法(Ventana IHC)、逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)和熒光原位雜交方法(FISH)。目前在NCCN指南、ESMO指南及專家共識中，FISH被認為是檢測EML4-ALK融合基因的“金標準”，但許多學者認為，RT-PCR 和高通量IHC檢測方法也有優勢，透過RT-PCR和高通量IHC檢測到EML4-ALK融合基因均被認同，因此被廣泛用於臨床實踐及研究中。[7] EML4-ALK的訊號轉導通路為PI3-K/Akt、STAT3/5、Ras-MEK和PLC-γ/PIP2等，這些通路與腫瘤細胞存活和增殖密切相關。[8,9]
圖1 EML4-ALK 啟用的訊號轉導通路
在NSCLC中，已證實多種EML4-ALK融合變異體，其中包括亞型3a/b(E6:A20)、亞型1(E13:A20)以及亞型2(E20:A20)等。
圖2 EML4-ALK和非EML4融合的各種變異體
有研究顯示，ALK融合基因變體亞型會影響ALK陽性肺癌的生物學特徵，並有可能影響治療的療效。[3,10]
二、 不同亞型的ALK融合NSCLC患者對於克唑替尼響應存在差異
腫瘤分子生物學基礎的相關研究表明，分子靶向治療可以透過在基因轉錄以及蛋白水平的針對性抑制作用，進而調控細胞增殖和分化，並影響NSCLC術後殘留病灶的複發率，具有重要的臨床應用前景。 克唑替尼作為EML4-ALK特異性的抑制物，可透過影響基因轉錄水平，調控腫瘤細胞，抑制G1/S期跨越速度、穩定細胞增殖週期，抑制NSCLC細胞增殖，降低NSCLC患者的EML4-ALK陽性表達率，提高NSCLC患者生存率。 所以，早在2011年8月，克唑替尼就已被美國FDA批准用於EML4-ALK陽性的NSCLC患者的治療。[6,8] 那麼，EML4-ALK不同融合亞型對克唑替尼治療時的療效是否一致呢？ 2018年的一項研究[10]，為進一步分析不同ALK基因融合亞型與靶向治療預後的關係，共納入96例ALK基因融合的NSCLC患者，且患者接受ALK基因抑制劑克唑替尼的靶向治療。 結果顯示，與其他非亞型2的EML4-ALK融合亞型相比，亞型2的患者擁有更長的PFS(34.53個月[95%CI=11.27-34.53] vs12.30個月[95%CI=8.93-18.43],P=0.021)（圖3 F）；而亞型1及亞型3a/b沒有發現比其他亞型擁有更長的PFS。因此，亞型2的患者接受克唑替尼靶向治療比其他亞型患者獲益更為明顯。
圖3 不同ALK重排基因變異體的發生率及生存分析
這項研究揭示了不同ALK基因融合亞型的NSCLC患者接受靶向治療，預後存在差異的現象。之前有國外研究報道過ALK的靶向治療結局可能與ALK基因融合的亞型存在關係，而針對亞裔人群哪種亞型可以為患者帶來更好的治療結局卻鮮有報道，而本次研究納入的是中國患者，這為針對亞裔人群的進一步研究提供了依據。同時也提示我們，對於ALK融合的患者，有必要進一步區分融合亞型，進而有針對性的指導患者後續治療。 未來，期待更加具有深度和廣度的實驗或臨床研究，使ALK這一靶點的藥物在NSCLC的個體化治療中發揮更好的效果。
參考文獻：
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6. 陳瑞琳,張程程,張永慶,等. 克唑替尼靶向治療非小細胞肺癌療效及EML4-ALK的表達情況分析. 臨床肺科雜誌,2018(1):149-152.
7. 姚文秀,李秀娟,黃歡.EML4-ALK融合基因重排對晚期非小細胞肺癌診斷及治療價值.腫瘤預防與治療,2017;30(5):390-395.
8. 楊彥卓,潘樂康,安廣宇. 非小細胞肺癌中EML4-ALK融合基因的生物學特性及其治療. 腫瘤,2012,32(6):466-470.
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