早期用來測定藥品中殘留溶劑的方法是乾燥失重測定法。也就是透過加熱過程中，樣品的質量減失來測定殘留溶劑的含量。這種方法的最大缺點就是非專屬性。只能對其總量分析而無法對定性鑑別，而且水分也會干擾殘留溶劑的測定。
分光光度法也通常利用特定溶劑和特定化學試劑的反應測定藥品中的殘留溶劑，雖然專屬性尚可，但靈敏度較低。
目前，殘留溶劑方法被氣相色譜法所取代。氣相色譜法不但具有良好的分離能力和高靈敏度，特別是和藥品中殘留溶劑的複雜樣品的分析。推薦使用毛細管色譜柱-頂空進樣系統，當然也可以使用普通填充柱，溶液直接進樣方法。
對不宜採用氣相色譜法測定的含氮鹼性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可採用其它方法，如離子色譜法等。
測定殘留溶劑應從以下幾個方面考慮：確定被測的有機溶劑、選擇合適的色譜柱、製備供試品溶液和對照品溶液、選擇合適的進樣方法和滿足檢測靈敏度要求的檢測器，下面分別進行介紹：
1、確定被測的有機溶劑
根據製備工藝確定被測有機溶劑的範圍。通常應對製備工藝過程中使用的二類以上溶劑和重結晶用溶劑，以及根據工藝特點要求的其它溶劑進行殘留量的研究。建議對合成最後三步使用的三類溶劑也進行研究，這樣能更好地對未知峰進行歸屬；對製劑過程中使用的有機溶劑也建議考察其殘留情況，特別是緩、控釋微丸包衣過程使用的有機溶劑更應引起注意。
殘留溶劑的限度要求同ICH的規定。
2、選擇合適的色譜柱
按照相似相溶的原理選擇色譜柱。毛細管柱有極性柱、非極性柱、弱極性柱和中等極性柱。填充柱有高分子多孔小球或塗漬適宜固定液的填充柱。
測定含氮的鹼性有機溶劑時，由於普通氣相色譜儀的不鏽鋼管路、進樣器襯管等對有機胺等含氮的鹼性化合物具有較強的吸附作用，致使其檢出的靈敏度降低。通常採用弱極性色譜柱或經鹼處理過的色譜柱分析含氮的鹼性有機溶劑，如果採用胺分析專用柱進行分析，則效果更好。
3、供試品和對照品的製備
頂空進樣方法通常以水為溶劑，對於非水溶性的藥物，可採用DMF、DMSO或其他適宜溶劑。溶液直接進樣方法用水或合適的溶劑溶解樣品。
製備供試品的溶劑的選擇應兼顧供試品和被測有機溶劑的溶解度，且所用溶劑應不干擾被測有機溶劑的測定。水是首選溶劑，特別是頂空進樣系統。因為水中不含有機溶劑，故干擾較少，且在FID檢測器上，以水為溶劑時，各殘留溶劑的靈敏度最高。當藥物不溶於水時，可加入適當的酸或鹼以增加藥物的溶解度，最好選用不揮發的酸或鹼。以DMSO等為溶劑時，可加入一定量的水以增加檢測的靈敏度，或用鹽析的方法增加靈敏度。測定含氮的鹼性溶劑時，供試品溶液應不呈酸性，以免被測物與酸反應後不易汽化。
對照品的製備方法應與供試品的製備方法相同。在申報資料中發現對照品（溶液）為直接進樣，供試品則為固體直接頂空進樣，供試品和對照品不但製備方法不同，而且進樣方法和進樣量也不同，無法進行比較。提請申報單位注意。
4、供試品溶液和對照品溶液濃度的確定
配製供試品溶液的濃度應滿足定量測定的需要，一般供試品取樣量在0.1～1g之間。限度檢查時對照品溶液的濃度可按規定的限度配製，定量測定時按實際殘留量配製，濃度相差最好以不超過2倍為宜。
5、檢測器的選擇
一般選用FID檢測器，對含鹵素的有機溶劑如氯仿等，採用ECD檢測器可得到更高的靈敏度。
通常可根據藥物溶劑的殘留情況選擇合適的檢查方法。當需要檢查的有機溶劑數量不多，且極性差異較小時，可選擇毛細管色譜柱-頂空進樣-等溫法。當需要檢查的有機溶劑數量較多，且極性、沸點差異較大時，可選擇毛細管色譜柱-頂空進樣-程序升溫法；也可選擇填充柱或適宜極性的毛細管柱直接進樣法。
常見的氣相色譜法有：
直接進樣法測定：採用填充柱，亦可採用適宜極性的毛細管色譜柱。
毛細管柱頂空進樣等溫法：本法適用於被檢查的有機溶劑數量不多，並且極性差異較小的情況。
毛細管柱頂空進樣程序升溫法：本法適用於被檢查的有機溶劑數量較多，並且極性差異較大的情況。
基本可以分成三類：直接進樣氣相色譜法，頂空氣相色譜法和固相微萃取氣相色譜法。
其中靜態頂空氣相色譜法為最常用的殘留溶劑測定方法。
早期用來測定藥品中殘留溶劑的方法是乾燥失重測定法。也就是透過加熱過程中，樣品的質量減失來測定殘留溶劑的含量。這種方法的最大缺點就是非專屬性。只能對其總量分析而無法對定性鑑別，而且水分也會干擾殘留溶劑的測定。
分光光度法也通常利用特定溶劑和特定化學試劑的反應測定藥品中的殘留溶劑，雖然專屬性尚可，但靈敏度較低。
目前，殘留溶劑方法被氣相色譜法所取代。氣相色譜法不但具有良好的分離能力和高靈敏度，特別是和藥品中殘留溶劑的複雜樣品的分析。推薦使用毛細管色譜柱-頂空進樣系統，當然也可以使用普通填充柱，溶液直接進樣方法。
對不宜採用氣相色譜法測定的含氮鹼性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可採用其它方法，如離子色譜法等。
測定殘留溶劑應從以下幾個方面考慮：確定被測的有機溶劑、選擇合適的色譜柱、製備供試品溶液和對照品溶液、選擇合適的進樣方法和滿足檢測靈敏度要求的檢測器，下面分別進行介紹：
1、確定被測的有機溶劑
根據製備工藝確定被測有機溶劑的範圍。通常應對製備工藝過程中使用的二類以上溶劑和重結晶用溶劑，以及根據工藝特點要求的其它溶劑進行殘留量的研究。建議對合成最後三步使用的三類溶劑也進行研究，這樣能更好地對未知峰進行歸屬；對製劑過程中使用的有機溶劑也建議考察其殘留情況，特別是緩、控釋微丸包衣過程使用的有機溶劑更應引起注意。
殘留溶劑的限度要求同ICH的規定。
2、選擇合適的色譜柱
按照相似相溶的原理選擇色譜柱。毛細管柱有極性柱、非極性柱、弱極性柱和中等極性柱。填充柱有高分子多孔小球或塗漬適宜固定液的填充柱。
測定含氮的鹼性有機溶劑時，由於普通氣相色譜儀的不鏽鋼管路、進樣器襯管等對有機胺等含氮的鹼性化合物具有較強的吸附作用，致使其檢出的靈敏度降低。通常採用弱極性色譜柱或經鹼處理過的色譜柱分析含氮的鹼性有機溶劑，如果採用胺分析專用柱進行分析，則效果更好。
3、供試品和對照品的製備
頂空進樣方法通常以水為溶劑，對於非水溶性的藥物，可採用DMF、DMSO或其他適宜溶劑。溶液直接進樣方法用水或合適的溶劑溶解樣品。
製備供試品的溶劑的選擇應兼顧供試品和被測有機溶劑的溶解度，且所用溶劑應不干擾被測有機溶劑的測定。水是首選溶劑，特別是頂空進樣系統。因為水中不含有機溶劑，故干擾較少，且在FID檢測器上，以水為溶劑時，各殘留溶劑的靈敏度最高。當藥物不溶於水時，可加入適當的酸或鹼以增加藥物的溶解度，最好選用不揮發的酸或鹼。以DMSO等為溶劑時，可加入一定量的水以增加檢測的靈敏度，或用鹽析的方法增加靈敏度。測定含氮的鹼性溶劑時，供試品溶液應不呈酸性，以免被測物與酸反應後不易汽化。
對照品的製備方法應與供試品的製備方法相同。在申報資料中發現對照品（溶液）為直接進樣，供試品則為固體直接頂空進樣，供試品和對照品不但製備方法不同，而且進樣方法和進樣量也不同，無法進行比較。提請申報單位注意。
4、供試品溶液和對照品溶液濃度的確定
配製供試品溶液的濃度應滿足定量測定的需要，一般供試品取樣量在0.1～1g之間。限度檢查時對照品溶液的濃度可按規定的限度配製，定量測定時按實際殘留量配製，濃度相差最好以不超過2倍為宜。
5、檢測器的選擇
一般選用FID檢測器，對含鹵素的有機溶劑如氯仿等，採用ECD檢測器可得到更高的靈敏度。
通常可根據藥物溶劑的殘留情況選擇合適的檢查方法。當需要檢查的有機溶劑數量不多，且極性差異較小時，可選擇毛細管色譜柱-頂空進樣-等溫法。當需要檢查的有機溶劑數量較多，且極性、沸點差異較大時，可選擇毛細管色譜柱-頂空進樣-程序升溫法；也可選擇填充柱或適宜極性的毛細管柱直接進樣法。
常見的氣相色譜法有：
直接進樣法測定：採用填充柱，亦可採用適宜極性的毛細管色譜柱。
毛細管柱頂空進樣等溫法：本法適用於被檢查的有機溶劑數量不多，並且極性差異較小的情況。
毛細管柱頂空進樣程序升溫法：本法適用於被檢查的有機溶劑數量較多，並且極性差異較大的情況。
基本可以分成三類：直接進樣氣相色譜法，頂空氣相色譜法和固相微萃取氣相色譜法。
其中靜態頂空氣相色譜法為最常用的殘留溶劑測定方法。