自二十世紀６０年代後期左旋多巴引入帕金森病的治療，帕金森病患者的生活質量得到顯著改善，延長了患者壽命，降低了病死率。迄今為止，左旋多巴特別是複方左旋多巴，仍是治療帕金森病的“金標準”。但在左旋多巴使用的過程中，用藥２～５年後出現了療效減退以及遠期的不良反應，如運動波動，包括劑末現象、開關現象和凍結現象；異動症包括雙相異動症和肌張力障礙等。這就引出了長期以來一直爭論不休的問題：左旋多巴是否存在神經毒性？其實，不僅是左旋多巴，在其他治療帕金森病的藥物使用上也存在一些問題。
問題１．左旋多巴存在神經毒性——氧自由基對神經元的損害？
該問題起源於左旋多巴使用後的遠期不良反應，學者們對此進行了多方探討。一些研究發現，高濃度左旋多巴對體外培養的多巴胺能神經元具有毒性，存活的多巴胺神經元減少。但另一些學者認為，接受左旋多巴治療的病人其紋狀體左旋多巴濃度遠低於實驗室給予的濃度，而且培養的多巴胺神經元缺乏正常腦所應有的防護。有研究證實，在有神經膠質細胞的培養基中，多巴胺能神經元可以免受左旋多巴的毒性損害。
在動物實驗中，部分研究顯示，左旋多巴增加了對１－甲基－４苯基－１，２，３，６四氫吡啶（ＭＰＴＰ）和６－羥基多巴（ＯＨＤＡ）處理的動物模型的神經元損害。但部分研究結果相反，經６個月的左旋多巴治療，對帕金森病模型小鼠體內剩餘的多巴胺神經元沒有毒性，甚至增加了神經元恢復。
在臨床研究中發現，正常人服用大劑量左旋多巴未引起多巴胺能神經元損害。但這並不能代表在患帕金森病的情況下左旋多巴對黑質神經元的影響。帕金森病患者的黑質處於氧化應激狀態，防禦機制受損，而正常人的防禦機制完好。
總之，沒有確切的證據表明左旋多巴對帕金森病患者的黑質神經元具有毒性作用，儘管還未排除存在毒性的可能，但也不能單純因為這個原因而限制該藥的使用。
無論如何，與左旋多巴時代之前相比，服用左旋多巴時帕金森病患者的病死率和致殘率顯著下降。問題在於，左旋多巴作為目前最有效的帕金森病治療藥物，由於其治療的“蜜月”期在３～５年左右，在較為“年輕”的患者，其他藥物也有效甚至可能具有保護作用的情況下，是否應當推遲使用？多數專家的回答是肯定的，但推遲到什麼年齡尚存爭議。
問題２．左旋多巴使用的原則
中華醫學會神經病學分會１９９８年提出的原發性帕金森病治療建議中提出，左旋多巴的使用遵循“細水長流，不求全效”的原則，即在獲得基本滿意療效的情況下，儘可能給予最小劑量。在開始用藥時，應從小劑量開始，逐漸滴定到需要的劑量。不考慮患者的遠期利益而盲目地追求眼前的療效、加大左旋多巴的劑量是短視的。
體外實驗證實，大劑量左旋多巴（１００～２５０ μｍｏｌ／Ｌ）增加培養的多巴胺神經元死亡，而小劑量左旋多巴（５０ μｍｏｌ／Ｌ）減少培養的多巴胺神經元死亡，增加神經元數目。臨床研究也證實，使用大劑量或者長期使用左旋多巴是導致運動併發症的主要原因。導致運動併發症的關鍵在於紋狀體多巴胺受體受到的脈衝樣刺激，其機制可能是：①紋狀體多巴胺能末梢喪失，使多巴胺貯存、釋放調節功能減退；②間歇性給予短半衰期的多巴胺能藥物。上述理論得到了一系列動物實驗和臨床研究證實。
對出現運動波動或異動症者，可採取以下措施：
①尋找交叉點，取得較好療效又不引起異動；
②增加服用次數，減少每次劑量，每日劑量不變；
④加用其他藥物，如多巴胺受體激動劑等，減少多巴胺用量；
⑤加用兒茶酚－氧位－甲基轉移酶抑制劑（ＣＯＭＴＩ）。
問題３．在起用左旋多巴時是否一開始就給予控釋劑型？
在長期服用複方左旋多巴標準片（中國目前只有美多芭）後出現運動波動，改用長效的控釋劑型（國內只有息寧控釋片）可以控制或改善運動波動的症狀。因此部分醫師主張在一開始啟用左旋多巴時就應使用控釋劑型，以減少運動波動的發生。但多數醫師認為不應一開始就用控釋劑型。其理由：①改用控釋劑型?需增加劑量的３０％左右；②價格昂貴；③沒有提供比複方左旋多巴標準片更多的臨床改善。④一項前瞻性雙盲對照研究顯示，早期病人單用控釋片和普通片在運動併發症的發生率及發生時間上沒有差異。
因此，在決定開始啟用左旋多巴時應先用複方左旋多巴標準片。
問題４．帕金森病病人在出現功能損害需症狀治療時首選左旋多巴還是多巴胺受體激動劑﹖
多巴胺受體激動劑是一種直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結構可能部分與多巴胺相似。最初多巴胺受體激動劑作為左旋多巴的輔助用藥用於晚期出現運動併發症的患者，其優點在於：
①直接作用於受體。
②迴圈中的血漿氨基酸不與激動劑競爭性吸收，及轉運到腦內。
④不進行氧化代謝，不產生自由基。
因此，目前推薦在帕金森病患者需進行症狀治療時首先選擇激動劑。
目前中國市場上常用的激動劑有三種：溴隱亭、培高利特（協良行）和泰舒達。
溴隱亭是第一個多巴胺激動劑，是麥角衍生物。它作用於Ｄ２受體，對Ｄ１受體也有微弱作用。臨床研究顯示，作為左旋多巴輔助用藥可以改善晚期帕金森病患者運動功能障礙，減少異動症和運動波動。另一項研究顯示，溴隱亭等藥治療在最初６個月內療效與左旋多巴相當，此後療效低於左旋多巴。
培高利特可以減少併發症的發生。一項研究顯示：培高利特組治療一年後運動波動的發生率為６．１％，３年後為１６．３％；而左旋多巴組治療一年後為１８．５％，３年後為３２．９％。
另一種非麥角類激動劑羅匹尼羅用於起始治療者，不管是否加用左旋多巴，異動症的發生率（２０％）明顯低於左旋多巴（４５％）起始治療者。
普拉克索（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）是另一種非麥角類Ｄ２和Ｄ３受體激動劑。一項雙盲隨機對照研究（２年）顯示，試驗終點時運動波動發生率普拉克索組２８％，左旋多巴組為５１％；異動症發生率普拉克索組１０％，左旋多巴組３１％。此藥目前正在中國進行ＩＩＩ期臨床試驗。
多巴胺激動劑減少併發症的機制可能是長效的激動劑提供了持續的多巴胺能刺激。
多巴胺激動劑可能還具有神經保護作用。一些實驗室研究證明，與左旋多巴相比，溴隱亭和羅匹尼羅明顯降低ＭＰＴＰ處理的猴模型異動症的發生率和嚴重程度，能保護培養的多巴胺能神經元避免左旋多巴和 ６－ＯＨＤＡ的毒性作用，羅匹尼羅能保護黑質神經元增加ＳＯＤ轉基因鼠的存活率。其作用機制可能是：
激動劑的使用減少了左旋多巴用量，使左旋多巴介導的氧化代謝產物減少到最小程度。
刺激Ｄ２自身受體，減少了多巴胺合成和代謝。
抗毒性作用和自由基清除作用。
提供了受體介導的抗凋亡作用。
恢復紋狀體多巴胺能能力，減少丘腦底核的穀氨酸的過度活動及其興奮性毒性。
多巴胺激動劑用藥方法也從小劑量開始逐漸確定到適宜劑量，以避免各種近期不良反應。
問題５．安坦的濫用
安坦治療帕金森病震顫的確切機制尚不清楚，一般認為基底節的神經遞質中多巴胺和處於平衡狀態。帕金森狀態下出現了不平衡。臨床上膽鹼能藥物能加重帕金森症狀，抗膽鹼藥物則減輕帕金森症狀，支援這個觀點。
在中國，安坦由於價格低廉被廣泛使用，且劑量過大，甚至已出現明顯的認知障礙以及其他不良反應時仍在使用。有些強直少動型的患者也在服用安坦。其實安坦對帕金森病的療效僅限於震顫，對少動、強直和姿勢障礙均無療效且副作用大，尤其對老年人更是如此。
安坦具有明顯的中樞性不良反應，包括記憶障礙、精神錯亂、幻覺、鎮靜和焦慮、異動症等。患者常主訴做事丟三落四，在家找不著東西。８ ｍｇ的安坦就可引起老年患者精神錯亂和幻覺。周圍性副作用也很常見，包括口乾、視力模糊、便秘、噁心、尿瀦留、出汗障礙、等。因此患有青光眼或者前列腺肥大者慎用。
基於上述原因，選擇安坦時應符合下述標準：
①多用於較年輕的患者（≤ ６０歲）；
②靜止性震顫為主要的症狀（對強直、少動、步態和姿勢障礙無明顯療效）；
問題６．關於神經保護性治療
帕金森病最為理想的保護性治療是去除病因。但迄今為止其病因未明，可能與遺傳及環境因素有關。目前的保護性治療並非針對病因，而是對發病機制中的某些中間環節進行干預，以期延緩或阻止疾病的進展。研究顯示，多種機制參與帕金森病的發病過程，如氧化應激、對神經毒性的易感性、興奮性氨基酸毒性作用、免疫因素以及細胞凋亡等。
目前已進入臨床使用、較為公認的但仍存在異議的保護性治療藥物是丙炔苯丙胺（思吉寧，咪多吡）。丙炔苯丙胺和維生素Ｅ治療帕金森病試驗（ＤＡＴＡＴＯＰ）是一項規模最大的、歷時最長的一項神經保護治療研究。結果表明，丙炔苯丙胺可延緩功能障礙的發展、推遲左旋多巴的使用、改善運動症狀。與複方左旋多巴或溴隱亭組相比，丙炔苯丙胺可延緩統一帕金森病評分量表評分惡化速度。另一項研究還發現，丙炔苯丙胺與複方左旋多巴合用可減少左旋多巴劑量及運動波動的發生。因此，一些學者認為該藥可能具有神經保護作用。但上述研究結果的解釋尚存在一些問題：丙炔苯丙胺具有一定的症狀改善療效，因此，該藥推遲左旋多巴的應用既可能是症狀治療的效應，也可能是神經保護性治療的結果，有待進一步研究。
丙炔苯丙胺的神經保護性治療的機制可能是抑制Ｂ（ＭＡＯ－Ｂ）， 從而阻斷氧化應激反應，自由基生成減少，緩解神經元變性速率。實驗研究證明，丙炔苯丙胺的代謝產物去甲基司來吉蘭（ｄｅｓｍｅｔｈｙ — ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）?ＤＭＳ?具有抗凋亡作用，使抗氧化劑或抗凋亡分子如、ＳＯＤ、ＢＣＬ－２等上調，也提示該藥的神經保護作用。它的症狀改善作用也可能是由於抑制ＭＡＯ－Ｂ，使得多巴胺降解減少，突觸間多巴胺增多。
由於其可能的神經保護作用和症狀改善作用，建議在出現功能障礙前應首先使用丙炔苯丙胺。服用方法是５ ｍｇ 每日１～２次。由於其最常見不良反應是睡眠障礙，建議早上和中午服用。
另一個仍處於研究中、初步結果認為有神經保護性治療效果的是輔酶Ｑ１０，但還需等待最終研究結果。
自二十世紀６０年代後期左旋多巴引入帕金森病的治療，帕金森病患者的生活質量得到顯著改善，延長了患者壽命，降低了病死率。迄今為止，左旋多巴特別是複方左旋多巴，仍是治療帕金森病的“金標準”。但在左旋多巴使用的過程中，用藥２～５年後出現了療效減退以及遠期的不良反應，如運動波動，包括劑末現象、開關現象和凍結現象；異動症包括雙相異動症和肌張力障礙等。這就引出了長期以來一直爭論不休的問題：左旋多巴是否存在神經毒性？其實，不僅是左旋多巴，在其他治療帕金森病的藥物使用上也存在一些問題。
問題１．左旋多巴存在神經毒性——氧自由基對神經元的損害？
該問題起源於左旋多巴使用後的遠期不良反應，學者們對此進行了多方探討。一些研究發現，高濃度左旋多巴對體外培養的多巴胺能神經元具有毒性，存活的多巴胺神經元減少。但另一些學者認為，接受左旋多巴治療的病人其紋狀體左旋多巴濃度遠低於實驗室給予的濃度，而且培養的多巴胺神經元缺乏正常腦所應有的防護。有研究證實，在有神經膠質細胞的培養基中，多巴胺能神經元可以免受左旋多巴的毒性損害。
在動物實驗中，部分研究顯示，左旋多巴增加了對１－甲基－４苯基－１，２，３，６四氫吡啶（ＭＰＴＰ）和６－羥基多巴（ＯＨＤＡ）處理的動物模型的神經元損害。但部分研究結果相反，經６個月的左旋多巴治療，對帕金森病模型小鼠體內剩餘的多巴胺神經元沒有毒性，甚至增加了神經元恢復。
在臨床研究中發現，正常人服用大劑量左旋多巴未引起多巴胺能神經元損害。但這並不能代表在患帕金森病的情況下左旋多巴對黑質神經元的影響。帕金森病患者的黑質處於氧化應激狀態，防禦機制受損，而正常人的防禦機制完好。
總之，沒有確切的證據表明左旋多巴對帕金森病患者的黑質神經元具有毒性作用，儘管還未排除存在毒性的可能，但也不能單純因為這個原因而限制該藥的使用。
無論如何，與左旋多巴時代之前相比，服用左旋多巴時帕金森病患者的病死率和致殘率顯著下降。問題在於，左旋多巴作為目前最有效的帕金森病治療藥物，由於其治療的“蜜月”期在３～５年左右，在較為“年輕”的患者，其他藥物也有效甚至可能具有保護作用的情況下，是否應當推遲使用？多數專家的回答是肯定的，但推遲到什麼年齡尚存爭議。
問題２．左旋多巴使用的原則
中華醫學會神經病學分會１９９８年提出的原發性帕金森病治療建議中提出，左旋多巴的使用遵循“細水長流，不求全效”的原則，即在獲得基本滿意療效的情況下，儘可能給予最小劑量。在開始用藥時，應從小劑量開始，逐漸滴定到需要的劑量。不考慮患者的遠期利益而盲目地追求眼前的療效、加大左旋多巴的劑量是短視的。
體外實驗證實，大劑量左旋多巴（１００～２５０ μｍｏｌ／Ｌ）增加培養的多巴胺神經元死亡，而小劑量左旋多巴（５０ μｍｏｌ／Ｌ）減少培養的多巴胺神經元死亡，增加神經元數目。臨床研究也證實，使用大劑量或者長期使用左旋多巴是導致運動併發症的主要原因。導致運動併發症的關鍵在於紋狀體多巴胺受體受到的脈衝樣刺激，其機制可能是：①紋狀體多巴胺能末梢喪失，使多巴胺貯存、釋放調節功能減退；②間歇性給予短半衰期的多巴胺能藥物。上述理論得到了一系列動物實驗和臨床研究證實。
對出現運動波動或異動症者，可採取以下措施：
①尋找交叉點，取得較好療效又不引起異動；
②增加服用次數，減少每次劑量，每日劑量不變；
④加用其他藥物，如多巴胺受體激動劑等，減少多巴胺用量；
⑤加用兒茶酚－氧位－甲基轉移酶抑制劑（ＣＯＭＴＩ）。
問題３．在起用左旋多巴時是否一開始就給予控釋劑型？
在長期服用複方左旋多巴標準片（中國目前只有美多芭）後出現運動波動，改用長效的控釋劑型（國內只有息寧控釋片）可以控制或改善運動波動的症狀。因此部分醫師主張在一開始啟用左旋多巴時就應使用控釋劑型，以減少運動波動的發生。但多數醫師認為不應一開始就用控釋劑型。其理由：①改用控釋劑型?需增加劑量的３０％左右；②價格昂貴；③沒有提供比複方左旋多巴標準片更多的臨床改善。④一項前瞻性雙盲對照研究顯示，早期病人單用控釋片和普通片在運動併發症的發生率及發生時間上沒有差異。
因此，在決定開始啟用左旋多巴時應先用複方左旋多巴標準片。
問題４．帕金森病病人在出現功能損害需症狀治療時首選左旋多巴還是多巴胺受體激動劑﹖
多巴胺受體激動劑是一種直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結構可能部分與多巴胺相似。最初多巴胺受體激動劑作為左旋多巴的輔助用藥用於晚期出現運動併發症的患者，其優點在於：
①直接作用於受體。
②迴圈中的血漿氨基酸不與激動劑競爭性吸收，及轉運到腦內。
④不進行氧化代謝，不產生自由基。
因此，目前推薦在帕金森病患者需進行症狀治療時首先選擇激動劑。
目前中國市場上常用的激動劑有三種：溴隱亭、培高利特（協良行）和泰舒達。
溴隱亭是第一個多巴胺激動劑，是麥角衍生物。它作用於Ｄ２受體，對Ｄ１受體也有微弱作用。臨床研究顯示，作為左旋多巴輔助用藥可以改善晚期帕金森病患者運動功能障礙，減少異動症和運動波動。另一項研究顯示，溴隱亭等藥治療在最初６個月內療效與左旋多巴相當，此後療效低於左旋多巴。
培高利特可以減少併發症的發生。一項研究顯示：培高利特組治療一年後運動波動的發生率為６．１％，３年後為１６．３％；而左旋多巴組治療一年後為１８．５％，３年後為３２．９％。
另一種非麥角類激動劑羅匹尼羅用於起始治療者，不管是否加用左旋多巴，異動症的發生率（２０％）明顯低於左旋多巴（４５％）起始治療者。
普拉克索（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）是另一種非麥角類Ｄ２和Ｄ３受體激動劑。一項雙盲隨機對照研究（２年）顯示，試驗終點時運動波動發生率普拉克索組２８％，左旋多巴組為５１％；異動症發生率普拉克索組１０％，左旋多巴組３１％。此藥目前正在中國進行ＩＩＩ期臨床試驗。
多巴胺激動劑減少併發症的機制可能是長效的激動劑提供了持續的多巴胺能刺激。
多巴胺激動劑可能還具有神經保護作用。一些實驗室研究證明，與左旋多巴相比，溴隱亭和羅匹尼羅明顯降低ＭＰＴＰ處理的猴模型異動症的發生率和嚴重程度，能保護培養的多巴胺能神經元避免左旋多巴和 ６－ＯＨＤＡ的毒性作用，羅匹尼羅能保護黑質神經元增加ＳＯＤ轉基因鼠的存活率。其作用機制可能是：
激動劑的使用減少了左旋多巴用量，使左旋多巴介導的氧化代謝產物減少到最小程度。
刺激Ｄ２自身受體，減少了多巴胺合成和代謝。
抗毒性作用和自由基清除作用。
提供了受體介導的抗凋亡作用。
恢復紋狀體多巴胺能能力，減少丘腦底核的穀氨酸的過度活動及其興奮性毒性。
多巴胺激動劑用藥方法也從小劑量開始逐漸確定到適宜劑量，以避免各種近期不良反應。
問題５．安坦的濫用
安坦治療帕金森病震顫的確切機制尚不清楚，一般認為基底節的神經遞質中多巴胺和處於平衡狀態。帕金森狀態下出現了不平衡。臨床上膽鹼能藥物能加重帕金森症狀，抗膽鹼藥物則減輕帕金森症狀，支援這個觀點。
在中國，安坦由於價格低廉被廣泛使用，且劑量過大，甚至已出現明顯的認知障礙以及其他不良反應時仍在使用。有些強直少動型的患者也在服用安坦。其實安坦對帕金森病的療效僅限於震顫，對少動、強直和姿勢障礙均無療效且副作用大，尤其對老年人更是如此。
安坦具有明顯的中樞性不良反應，包括記憶障礙、精神錯亂、幻覺、鎮靜和焦慮、異動症等。患者常主訴做事丟三落四，在家找不著東西。８ ｍｇ的安坦就可引起老年患者精神錯亂和幻覺。周圍性副作用也很常見，包括口乾、視力模糊、便秘、噁心、尿瀦留、出汗障礙、等。因此患有青光眼或者前列腺肥大者慎用。
基於上述原因，選擇安坦時應符合下述標準：
①多用於較年輕的患者（≤ ６０歲）；
②靜止性震顫為主要的症狀（對強直、少動、步態和姿勢障礙無明顯療效）；
問題６．關於神經保護性治療
帕金森病最為理想的保護性治療是去除病因。但迄今為止其病因未明，可能與遺傳及環境因素有關。目前的保護性治療並非針對病因，而是對發病機制中的某些中間環節進行干預，以期延緩或阻止疾病的進展。研究顯示，多種機制參與帕金森病的發病過程，如氧化應激、對神經毒性的易感性、興奮性氨基酸毒性作用、免疫因素以及細胞凋亡等。
目前已進入臨床使用、較為公認的但仍存在異議的保護性治療藥物是丙炔苯丙胺（思吉寧，咪多吡）。丙炔苯丙胺和維生素Ｅ治療帕金森病試驗（ＤＡＴＡＴＯＰ）是一項規模最大的、歷時最長的一項神經保護治療研究。結果表明，丙炔苯丙胺可延緩功能障礙的發展、推遲左旋多巴的使用、改善運動症狀。與複方左旋多巴或溴隱亭組相比，丙炔苯丙胺可延緩統一帕金森病評分量表評分惡化速度。另一項研究還發現，丙炔苯丙胺與複方左旋多巴合用可減少左旋多巴劑量及運動波動的發生。因此，一些學者認為該藥可能具有神經保護作用。但上述研究結果的解釋尚存在一些問題：丙炔苯丙胺具有一定的症狀改善療效，因此，該藥推遲左旋多巴的應用既可能是症狀治療的效應，也可能是神經保護性治療的結果，有待進一步研究。
丙炔苯丙胺的神經保護性治療的機制可能是抑制Ｂ（ＭＡＯ－Ｂ）， 從而阻斷氧化應激反應，自由基生成減少，緩解神經元變性速率。實驗研究證明，丙炔苯丙胺的代謝產物去甲基司來吉蘭（ｄｅｓｍｅｔｈｙ — ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）?ＤＭＳ?具有抗凋亡作用，使抗氧化劑或抗凋亡分子如、ＳＯＤ、ＢＣＬ－２等上調，也提示該藥的神經保護作用。它的症狀改善作用也可能是由於抑制ＭＡＯ－Ｂ，使得多巴胺降解減少，突觸間多巴胺增多。
由於其可能的神經保護作用和症狀改善作用，建議在出現功能障礙前應首先使用丙炔苯丙胺。服用方法是５ ｍｇ 每日１～２次。由於其最常見不良反應是睡眠障礙，建議早上和中午服用。
另一個仍處於研究中、初步結果認為有神經保護性治療效果的是輔酶Ｑ１０，但還需等待最終研究結果。