NF-kB是啟用的B細胞核因子kappa-輕鏈增強子（Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells的）簡稱，是炎症的主要調節因子，可控制調節固有免疫和適應性免疫反應的許多方面，其啟用與慢性炎症和自身免疫性疾病以及癌症有關，因此抑制NF-κB訊號轉導通常是治療靶標。

NF-kB也不是單個蛋白質，而是一小類可誘導的轉錄因子，在幾乎所有哺乳動物細胞中都起著重要作用：NF-κB1（p50），NF-κB2（p52），RelA（p65），RelB和c-Rel都是NF-κB家族的成員，並透過Rel同源域（RHD）共享同源性，它們控制DNA轉錄，細胞因子產生，細胞存活和其他重要的細胞事件，尤其是在調節對感染的免疫反應中起關鍵作用。

NF-kB分子通常是二聚體，典型結構是P50-P65二聚體（NF-kB1 / RelA）。與DNA結合必須形成二聚體，即兩個NF-κB單體以二聚體的形式結合到DNA。二聚體的N端區域負責特定的DNA接觸。C端區域通常是高度保守的，它們負責二聚化和非特異性DNA磷酸接觸。整個NF-kB分子就像DNA鏈上的鉗子一樣，起著轉錄因子的作用。

NF-kB蛋白二聚體作為核轉錄因子，它們需要遷移到細胞核，與DNA結合才能發揮功能。在大多數處於靜止狀態的正常細胞中，NF-kB失活並保留在細胞質中。它們與稱為IKB蛋白的特定抑制蛋白結合，該抑制蛋白可與NF-kB的Rel同源結構域（RHD）結合並干擾其核定位序列（NLS）的功能。這些抑制劑蛋白，包括IkBa，IkBb和IkBg，含有6-7個錨蛋白重複序列，介導與RHD的結合。為了啟用NF-kB分子，細胞首先需要從其抑制蛋白中分離出NF-kB蛋白。

NF-κB的啟用可以透過兩個獨立的訊號途徑發生：（1）經典途徑（由IκB降解介導），和（2）非經典途徑（由p100介導），兩者對調節免疫和炎性反應都很重要。

圖一： NF-κB的啟用的經典途徑

1. 從促炎性細胞因子的細胞表面受體和病原體相關分子模式（PAMP），例如腫瘤壞死因子受體（TNFR），toll樣受體（TLR）和T / B細胞受體開始，進行經典的級聯訊號傳遞。這些受體與其配體分子結合，並在細胞膜上傳遞訊號，從而啟用IkB激酶（IKK）複合物。該複合物的最常見形式包括IKKα和IKKβ催化亞基的異二聚體和IKKγ調節亞基。IKKγ單位也稱為NEMO，是NF-kB基本調節子。活化的IKK複合物主要以IKKγ依賴的方式透過IKKβ起作用，催化IkB的磷酸化（IkBa的Ser32和Ser36的位點），多泛素化作用（IkBa的Lys21和Lys22的位點），隨後被26S蛋白酶體降解。釋放的NF-kB二聚體（最常見的是p50–RelA二聚體），易位至細胞核，結合DNA並激活下游基因轉錄。

2. 而非經典的IKK缺少 NEMO結合域，僅能啟用IκBa的一個位點，不依賴於IKKβ和IKKγ，也是NF-κB訊號通路的重要一環，主要作用於p52/RelB NF-κB複合體的啟用。該通路依賴於p100的誘導加工，p100既是p52的前體，也是relb特異性抑制劑。非典型通路的一箇中心訊號成分是NF-κB誘導激酶(NIK)，它整合了TNF受體家族成員的訊號，並激活下游激酶IκB激酶-α(IKKα)，觸發p100磷酸化和處理。最後，二聚體與DNA結合並激活下游基因轉錄。

1. 代謝性疾病的炎症基礎：

IKK / NF-kB訊號通路是代謝，炎症和胰島素作用之間聯絡的關鍵。無論是由細胞內還是細胞外線索引起的導致胰島素抵抗或胰腺β細胞功能異常的大多數代謝應激訊號都集中在NF-kB啟用激酶IKKb和其他主要的炎性激酶JNK-促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）上。

2. NF-kB與氧化代謝有關：

NF-kB透過控制糖酵解和呼吸之間的平衡來控制能量的穩態和代謝適應。透過各種方式抑制NF-kB / RelA可以減少耗氧量並導致重程式設計為有氧糖酵解。通常，NF-κB僅在某些條件下被啟用，包括感染和傷害。然而， NF-κB啟用在炎症和自身免疫性疾病和惡性腫瘤中起作用，並且是與炎症性腸病（IBD），類風溼性關節炎，動脈粥樣硬化和各種惡性腫瘤有關的慢性炎症的基礎。實際上，NF-κB透過引起與炎症，細胞增殖和存活，血管生成以及腫瘤促進和轉移有關的基因轉錄，在大多數慢性疾病的發生，維持和進展中發揮作用。

3. NF-kB與腫瘤：

首先，腫瘤細胞中進行的糖酵解比氧化磷酸化可產生更多數量的ATP，速度更快，而葡萄糖是癌症和正常增殖細胞的必需營養素。所以在腫瘤細胞中，NF-kB協調了許多在免疫，炎症和致癌過程中驅動細胞活化和增殖的訊號。其次，許多腫瘤型別均具有活化的NF-κB，可保持癌細胞增殖並保護其免於凋亡。另外，腫瘤微環境通常具有組成型NF-κB訊號傳導，這導致促炎，促腫瘤細胞因子的積累，並進一步維持了腫瘤細胞的良好環境。在某些情況下，炎症性微環境可能導致癌症發展。例如，在患有炎症性腸病（IBD）的患者中，胃腸道粘膜中的免疫細胞分泌促腫瘤細胞因子，例如TNF-α，從而提高NF-κB的活性。這增加了IBD患者結腸癌的風險。

由於其在多種疾病中的作用，抑制NF-κB已成為治療靶標。已觀察到在癌細胞中阻斷NF-κB可以抑制增殖，引起細胞死亡或使細胞對抗癌藥更加敏感。但是，由於NF-κB普遍存在且對人類健康至關重要，因此抑制作用並非一帆風順。抑制NF-κB訊號傳導的許多策略集中於抑制與NF-κB途徑有關的蛋白激酶和磷酸酶，以及泛素化，乙醯化，甲基化和NF-κB活性的DNA結合步驟等。天然和合成的糖皮質激素，包括地塞米松和潑尼松，透過抑制DNA結合活性和抑制IKK活性來抑制NF-κB。

參考文獻：

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