莊園主謝爾比為了還債,決定把奴隸湯姆和女奴伊萊扎的兒子賣掉。伊萊扎聽說後,連夜帶著兒子逃往加拿大。湯姆被賣往新奧爾良,在途中,湯姆救了一個小女孩的命,孩子的父親將湯姆買過來當家僕。小女孩病死後,其父根據女兒生前的願望,決定解放黑奴,可還沒來得及辦法律手續,便在一次意外事故中被人殺死。湯姆落到了一個極端兇殘的奴隸主的手中,最終湯姆遍體鱗傷地離開了人世。

　　小說以黑奴湯姆為中心,描寫了一些奴隸的命運。肯塔基州莊園主謝爾比先生由於債臺高築,迫不得已把自己最喜愛的兩個奴隸——湯姆和小哈利——賣掉還債。哈利是謝爾比太太貼身女僕伊萊扎的兒子。伊萊扎偷聽到了謝爾比夫婦關於賣奴隸還債的談話,便連夜帶著小哈利逃離謝爾比莊園,在奴隸販子的追捕下,不顧一切地踏著浮冰過了俄亥俄河,逃到自由州。後來意外地遇見也從奴隸主那兒逃出來的丈夫喬治,全家人一起前往加拿大。湯姆是在謝爾比的莊園上出生長大的,童年時就侍候過當時年幼的主人,後來成了主人的奴隸總管。他做事幹練,忠心耿耿,深得主人的信任。當湯姆從伊萊扎那兒得到主人要賣掉自己的訊息後,卻不願逃走,認為那樣做是背信棄義,辜負了主人對自己的信任;認為自己應為主人分憂,讓主人賣掉自己償還債務,於是湯姆憂傷地告別家人,跟著奴隸販子黑利上了駛往密西西比河下游的輪船。在船上,湯姆救起了不慎落水的小女孩伊娃,出於感謝,伊娃的父親聖克萊爾買下了湯姆,於是,湯姆來到聖克萊爾的莊園,為主人趕馬車,同時陪伴小女孩伊娃。後來伊娃病死了,不久之後,聖克萊爾在還沒來得及實現自己解放湯姆的諾言之前也在一次意外的事故中死去了。聖克萊爾冷酷無情的太太瑪麗賣掉了湯姆,湯姆落到兇殘的種植園主雷格里手中。後來,湯姆因為拒絕鞭打別的奴隸,拒絕說出兩個逃跑的女奴的下落,被雷格里毒打致死。

　　小說震撼人心之處在於它揭露了奴隸制的罪惡。在基督教國家中被認為神聖的婚姻家庭關係在奴隸中變得毫無價值,所有的奴隸都是奴隸主的私有財產,他們的家庭可以任意被拆散,夫妻分手、母子別離是司空見慣的事。湯姆被謝爾比賣掉後,只得拋妻別子,離鄉背井。此外,小說還描寫了其他被拆散的家庭的悲慘故事。如在湯姆第一次被賣、乘船去密西西比河下游的途中,同船上一個被騙賣的女奴剩下的惟一一個孩子又被偷偷賣掉,這個女奴痛不欲生,半夜投河自殺。湯姆在新奧爾良遇見的老蒲露就是因為一次次被奪去孩子而傷心地借酒澆愁,最後悲慘地死去。在雷格里莊園裡的凱茜曾受過良好的教育,在優裕的環境中長大,有著白皙的面板、美麗的外貌和高雅的舉止,可就是因為有一點黑人血統,結果也被多次轉賣,連子女也被一個個賣掉,最後淪為品格低劣而兇殘的雷格里的性奴隸,身心受到極大的摧殘。書中還有許多在拍賣場被拆散的母女、母子,如蘇姍和愛默琳等等。這些妻離子散、骨肉分離的場面的描寫具有撕心裂肺、催人淚下的效果和震撼人心的力量。作者就是要用道德激情打動讀者,喚醒美華人民的良知,使之看到奴隸制踐踏人性的罪惡。在作者看來,奴隸制的根源是人心中的邪惡,要消滅奴隸制就要依靠基督教的感化力量淨化人心。