應該這麼說，CAR-T療法是可能最有前景的癌症治療方法，就如癌症治療以前使用馬車、客車、火車，終於嘗試研究飛機了，雖然這飛機還很粗糙，但是不妨礙成為超音速可能。

下面仔細說說這個療法是什麼。

CAR-T療法，全稱為Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。是利用癌症患者自身的免疫細胞來清除癌細胞。 這種新型細胞療法，在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著療效。

FDA批准的第一個CAR-T細胞的基因治療的藥物為Kymriah，美國應用於3-25歲的難治性或複發性的急性B淋巴細胞白血病（ALL）。

每個劑量的Kymriah是使用患者自己的T細胞定製治療：T細胞被收集並被嵌合抗原受體或CAR的新基因表達，其指導T細胞靶向並殺死具有表面上的特異性抗原（CD19），一旦注入到患者體內時可以殺死癌細胞。

雖然這個方式，能夠覆蓋的人群或能夠有效治療的目標人群還有非常有限，但是是目前認為最有前景的治療方式，可能會在這個方向上真正實現部分癌症的治癒。

CAR-T是chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy的簡稱，中文意思是嵌合T細胞抗原受體T細胞療法。這是近幾年興起的一種癌症免疫學療法，已經在白血病等癌症中表現出非常好的效果。

細胞在複製過程中會發生突變，DNA收到外界環境的影響也會突變，基因突變的細胞有發展成癌細胞的可能。另一方面，身體的免疫系統起到一個監督的作用，發現癌細胞就把它們扼殺於萌芽狀態。於是這裡就有一個問題，那就是為什麼癌症患者的免疫細胞不把他的癌細胞殺死呢？

免疫系統主要透過T細胞和自然殺傷細胞來殺死癌細胞。T細胞靠細胞膜表面的特異的抗原來識別癌細胞，但由於種種原因，有些癌細胞逃過了T細胞的識別，這樣就能逍遙法外了。

針對這種情況，人們從癌細胞表面選擇特定的抗原，做出針對它的基因工程抗體，再把這種抗體和T細胞抗原融合，幫助T細胞重新識別癌細胞，這樣就可以把癌細胞殺死了。

CAR-T療法目前在血液系統惡性腫瘤中的效果比較好，對於實體瘤還不太理想，不過科學家們也在逐漸探索，改進。

近一兩年，免疫療法的研究如火如荼，尤其是癌症治療領域，免疫治療取得了重大的突破，為許多晚期病人帶來新的希望。一提到免疫治療，大家必然想到PD-1/PDL1，想到O藥，K藥，其實PD-1/PDL1僅僅是免疫治療中的佼佼者而已.如果免疫治療代表一個完整的人，那麼PD-1/PDL1代表著左膀，其治療腫瘤的機制是解除腫瘤細胞對免疫細胞的抑制,而免疫細胞療法則代表著右臂。免疫細胞分很多種，腫瘤的免疫細胞治療也包括了不同的種類，主要有兩大類：一類是以CIK、DC-CIK、NK等為代表的非特異性老技術，一類是以CAR-T、TCR-T為代表的需要體外基因改造的特異性新技術。

CAR-T療法的全稱是嵌合抗原受體T細胞療法，其作用機理是直接採取患者的外周血，分離出其中的T淋巴細胞，將它們在體外進行實驗室培養改造，裝載上具有識別腫瘤抗原的受體及共刺激分子，體外擴增後再回輸到患者體內，從而識別並攻擊自身的腫瘤細胞。CAR-T細胞的生產過程並不容易，目前普遍使用的是利用重組病毒作為載體，對T細胞進行基因重程式設計。不過這個過程漫長且成本高昂。

CAR-T主要針對血液疾病，在2014年美國血液學會年會報道了CAR-T細胞治療在急性淋巴細胞白血病中取得了顯著療效。2017年，FDA批准CAR-T上市,諾華的Kymriah率先獲批上市，其適應症是兒童和年輕成人急性淋巴細胞白血病（ALL）。而目前獲批上市的兩款CAR-T療法，主要是治療B細胞前急性淋巴細胞白血病及復發或難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者。CAR-T細胞免疫療法已經證實在上述血液腫瘤的治療中體現了良好的靶向性、殺傷性和永續性。不過，免疫細胞療法對實體瘤，比如肝癌、胃癌、腸癌等未獲得任何突破。

在臨床試驗中，細胞療法難以進入緻密的實體瘤，而且最常見的不良反應有細胞因子釋放綜合徵（CRS）、脫靶效應、神經毒性、過敏反應、移植物抗宿主病、腫瘤溶解綜合徵等。其中最嚴重的是細胞因子釋放綜合徵，是一種致命的失控的全身炎症反應。

從目前的資料看，CAR-T的短期資料很好，但很快會復發。大多數的CAR-T針對的是CD19這個抗原，CD19只表達在B淋巴細胞上，所以它能夠殺B淋巴細胞衍生出的急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。但從臨床試驗來看，CAR-T對於其他腫瘤是完全無能為力的，尤其是實體瘤。

前言：美國白血病患者Emily 在CAR-T治療幫助下實現痊癒的真實案例，鼓舞著全球的患者與血液病醫生，CAR-T治療在全球獲得了前所未有的關注與發展。

中國的CAR-T細胞治療走在全球前列， 越來越被廣大血液科大夫及患者熟知和認可。我所在的團隊在國內較早開展CAR-T治療， 研究成果與治療效果廣受全球行業專家與患者的認可，越來越多的患者慕名而來，向我諮詢病人的情況適不適合CAR-T細胞治療。我想，作為一名長期奮戰在CAR-T治療和研究一線的醫生，我有必要對白血病患者如何選擇CAR-T細胞治療做一個全面的科普。

讓我們先來了解一些基本概念，CAR-T, 又叫嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）細胞，透過基因修飾使T淋巴細胞表達特定的CAR，該細胞可以特異性識別靶抗原，殺傷靶細胞。一定有患者會覺得這是天書，沒關係，在這裡，你只需要知道兩件事：

第一， CAR-T細胞治療是細胞靶向治療，相較於傳統化放療，能夠實現對癌細胞更精準的打擊；

第二， CAR-T有兩個關鍵要素：一是“細胞”，也就是免疫細胞T細胞，一是“靶”，也就是攻擊的靶點。

讓我向你一一說明：

每個人的身體裡都有與生俱來的“警察”—— T細胞，它是每一個人體內的正常免疫細胞，一旦發現“壞人”（腫瘤細胞），就圍上去消滅它。

但很多時候，警察也會遇到問題，在腫瘤各種機制的矇蔽下，T細胞很可能已無法識別體內的腫瘤細胞，更無法消滅它。

為了發揮T細胞的作用，我們需要人為地在體外將一種只有腫瘤細胞身上有、但其他細胞和器官上很少出現的，具有高辨識度的特異性的靶子，讓T細胞識別它、記住它，也就是找到針對這個特異性靶點對應的武器。這就是我們說的靶向治療的原理。

回到第一個問題，有了武器的警察，也就是CAR-T細胞，可以說是“精兵”，但敵人是強大的，沒有足夠數量的部隊一樣不能戰勝敵人。因此，醫生的重任是幫助病人培育出足夠數量能夠作戰的精兵，所以，T細胞數目對打勝仗至關重要。

那麼，這麼多這麼珍貴的T細胞從哪裡來？一般用病人血常規中的白細胞數去評估。

但是，如果病人腫瘤負荷很高，外周血中往往有一定比例的腫瘤細胞——這樣，即使患者的血常規滿足條件，經過最終分選後，我們想要的T細胞數目也往往是不夠的。因此，就有了對T細胞數量有保證的第二個指標，外周血的腫瘤比，對於外周血的腫瘤比例小於30%的病人，才有可能採出足夠的T細胞。當外周血腫瘤比例高於30%時，醫生會首先用化療等方式幫助患者降低腫瘤負荷，達到標準後，擇機進行細胞採集。

軍隊的強大與否，除了看人數，還要看每一個士兵的狀態，如果老弱病殘士兵很多，那又如何在戰場上殺敵呢？同樣，對於T細胞而言，數目足夠的同時，也要求T細胞的功能正常。

在這場“徵兵體檢”中，醫生會以末次化療藥物使用，作為是否可以做CAR-T細胞治療的一個評估指標。化療藥不同於靶向治療，在戰場上是無差別攻擊，好細胞和壞細胞一起殺。如果末次化療藥物使用時間距離過短，T細胞功能在被化療藥物損傷後，還沒來得及恢復元氣，自然活性太差，那何談去完成後面的CAR-T治療任務。一般要求至少間隔7天以上，但是對於腫瘤瘋漲和反覆化療時間很長的病人，由於情況特殊，醫生會酌情處理。

既然談到靶向治療，那就自然需要明白，能用的靶子是什麼，才能做到有的放矢。

所以對於每一個前來諮詢的病人，我首先要求提供流式細胞學報告，最好是帶著彩圖——我需要從裡面找到靶點，我們可以把它想象成敵人設立的碉堡，有的碉堡在明處，有的隱藏在深處。我們常見的攻擊靶點，有CD19或CD22。

顯微鏡下免疫細胞與癌細胞的戰爭

急性B系淋巴細胞白血病的患者，絕大多數是CD19表達的（這裡說的表達是全部細胞表達，即報告上寫的CD19全表達）。這樣的病人如果沒有接觸過CD19 CAR-T細胞治療，我們一般建議做鼠源的CD19 CAR-T治療。像我們團隊的鼠源的CD19 CAR-T細胞治療，病例數最大，使用歷史最長，成功率也是最高的（90%以上）。

但對於鼠源CD19 CAR-T細胞治療失敗的病人，或者是外院CD19 CAR-T治療失敗的病人，而且他們往往不知道，自己做的是什麼，就很難辦了。

因為CAR-T細胞是人工改造的T細胞，不是我們身體裡存在的，所以輸進體內後，我們自己的身體也會像清除異己一樣，嘗試清除這些CAR-T細胞。如果我們不知道此前的情況，用了相同設計的CAR-T細胞再次回輸，往往還沒開始打腫瘤，就被自己身體的衛兵幹掉了。

所以一旦遇到CD19 CAR-T細胞治療失敗的病人，不管是本院還是外院，我們都會先進行一系列評估，並且選擇另外一個不同的靶點，比如CD22和CD20（當然，這時候還是要先看病人復發時的流式細胞學報告）。

如果是沒有上述其他靶點，且腫瘤還是表達CD19的病人， 那麼復發後再次就診是否選擇人源的CD19 CAR-T細胞治療就要非常小心。因為專利的原因，沒有一個開展CAR-T治療工作的團隊會公佈自己的序列，也就是武器的結構圖，我們也就無從得知病人此前的治療情況。萬一這個武器的構造和我們團隊的武器構造相似，那回輸我們團隊的CAR-T細胞，也沒辦法保證療效。

2018年後半年，隨著技術的發展，雙靶點CAR-T細胞治療越來越多（多CD19+CD22）。一方面，我還是肯定這個雙靶點的優越性。但，一旦無效或者復發，當這樣的病人出現在我面前的時候，我真的非常惆悵。如我上面所說，靶點一般只能用一次，這種雙靶點，一次性用了2個靶位，剩下能選擇的真的是太少了。更何況，我們無法去知道病人在外院輸的CAR-T細胞的靶位設計跟我們是不是一樣，也就無法保證療效。

根據發病緩急和白細胞型別，白血病可分為不同種類。圖為急性淋巴細胞白血病，又可分為B系（B-ALL）和T系（T-ALL）

急性B系淋巴細胞白血病患者，能透過CD19 CAR-T、CD22 CAR-T細胞治療獲得很好的療效，但其他的白血病的CAR-T細胞治療效果就沒那麼好了。

對急性髓系白血病，特別是AML1-ETO陽性的病人，往往伴淋系表達，可能存在CD19表達。我們團隊已用CD19 CAR-T細胞治療成功治療了4個這樣的病人，均達到完全緩解。但沒有以上成熟靶點的病人，CD123 CAR-T細胞治療的療效是需要去驗證的，至少就現在全球報道的CD123 CAR-T細胞治療的療效都無法讓人滿意。此外，CD38 CAR-T治療也需要臨床論證，目前包括美國在內，也有一些臨床試驗在開展。

綜上，CAR-T這種細胞靶向治療方法，需要考慮“細胞”——T細胞的數量和功能，以及“靶向”——找到最適合自己情況的靶點，才能起到最好的作戰效果。

潘靜

副主任醫師

北京博仁醫院兒童血液病區主任

從事兒童血液科臨床工作多年，積累了豐富的臨床及科研經驗。在兒童白血病的化療，兒童先天性骨髓衰竭綜合徵和CAR-T細胞免疫治療等方面積累了豐富的臨床經驗，目前每年進行CAR-T治療難治復發B系淋巴細胞白血病數百例，療效在國際處於先進水平。

CD19、CD22 CAR-T治療的臨床研究成果率先以第一作者發表於國際血液病權威期刊Leukemia和Leukemia & Lymphoma。多次在國內外學術會議(美國血液年會ASH，歐洲血液年會EHA，日本血液年會JSH)和期刊上發表學術論文和著作。

CAR T細胞免疫療法，這 9件事你需要知道

CAR T細胞免疫療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法），MD安德森癌症中心透過臨床試驗和美國FDA批准的腫瘤細胞治療產品標準提供的一種新型癌症治療方法。

相比於一些標準療法，CAR- T細胞免疫療法能夠使免疫細胞精準攻擊癌細胞，而不會傷害正常細胞，治癒率可以達到60%！但是CAR T細胞療法到底是什麼？哪些患者適合呢？今天我們就來了解一下CAR T細胞療法。

什麼是CAR T細胞療法，它是如何工作的？

CAR T細胞療法是一種被稱為過繼細胞療法的免疫療法。醫生從患者的血液中提取T細胞(一種白細胞)，然後在其表面新增人工受體(稱為“嵌合抗原受體”)。這種受體的功能就像一種“熱追蹤導彈”，使經過改造的T細胞能夠產生殺死癌症的化學物質。一旦將這些改造後的T細胞透過靜脈注射回患者體內，它們就開始繁殖並攻擊腫瘤細胞。

CAR T細胞療法有什麼副作用？

CAR - T細胞療法最常見的副作用是細胞因子釋放綜合徵(CRS)。也被稱為“細胞因子風暴”。這是一種致命的失控的全身炎症反應。大約70-90%的患者都有這種經歷，但這是非常短暫的，通常持續5到7天。大多數患者描述為嚴重的流感病例，伴有高燒、疲勞和身體疼痛。通常在注射後的第二天或第三天開始。之所以會發生這種情況，是因為T細胞一直在增殖並攻擊癌症，導致機體產生免疫反應。

目前一種非常有效的治療CRS的藥物叫做託珠單抗（tocilizumab），它能很快逆轉這種副作用。這種藥物最初用於治療類風溼性關節炎，但後來被美國食品和藥物管理局(美國FDA)批准用於治療CRS。

另一個副作用被稱為“CRES”，即“CAR T細胞相關腦病綜合徵”。通常在注射後的第五天左右出現。患者可能會感到意識混亂，方向感迷失，失語症，有時可能幾天都不能說話。通常會持續兩到四天，它是完全可逆的。最終患者可以恢復所有的神經功能。

CAR T細胞療法目前可以治療哪些型別的癌症？

目前，美國FDA批准的CAR T細胞治療產品僅用於已經歷兩次標準治療失敗的成人B細胞非霍奇金淋巴瘤或兒童急性淋巴細胞白血病患者。但現在臨床試驗開始評估CAR T細胞療法作為治療成人淋巴瘤和兒童急性淋巴細胞白血病的一線或二線療法。隨著臨床試驗地進行，MD安德森癌症中心有不同的美國FDA批准的細胞治療產品來治療這些癌症。

CAR T細胞治療臨床試驗的下一階段將研究哪些癌症？

慢性B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤和急性骨髓系白血病。

CAR T細胞療法在未來的發展方向是什麼？

目前，CAR T細胞療法的目標是癌細胞表面的CD-19分子。它在一些患者身上失敗的原因是腫瘤細胞迅速變異，癌細胞表面的CD-19分子消失，使得CAR T細胞再也不能識別癌細胞。預計未來CAR T細胞治療產品將針對多個分子：特定腫瘤上的兩個、三個甚至更多不同的分子。即使一個目標分子消失，T細胞仍能識別癌症。

CAR T細胞療法有哪些優點？

主要的優勢是治療時間短，CAR T細胞療法是單次注射，通常需要最多兩週的住院治療。相比之下，新確診的非霍奇金淋巴瘤和兒童白血病患者通常需要至少6個月或更長時間的化療。

CAR T細胞療法也可以稱之為一種“活的藥物”，它的益處可以在人體內持續很多年。由於這些細胞可以在體內長期存活，當癌細胞復發時，它們仍然能夠識別並攻擊癌細胞。

哪種型別的患者適合CAR T細胞治療？

目前，已經經歷了兩種治療失敗後的兒童急性淋巴細胞白血病或成人侵襲性B細胞淋巴瘤患者是接受CAR T細胞治療的理想選擇。對於已經接受過兩種治療且沒有緩解的患者， CAR T細胞療法是目前美國FDA批准的唯一一種對這些患者有顯著療效的療法。

患者接受CAR T細胞治療容易嗎?他們必須進行臨床試驗才能獲得嗎？

不一定。如果患者已經經歷了兩種失敗的治療，患者可以獲得美國FDA批准的商業產品。但如果他們想把它作為一線或二線療法，或者想用它治療另一種型別的淋巴瘤，就必須經過臨床試驗。臨床試驗的名額有限，可能會有很長的等待名單。因此，建議患者在考慮癌症治療時，應該儘早詢問醫生臨床試驗的選擇。

關於CAR T細胞療法，患者需要知道什麼？

CAR T細胞療法是治療B細胞淋巴瘤和白血病的一個重大突破。它給那些之前只能活六個月的人帶來了希望。現在看來，未來要光明得多，因為我們確定了抵抗機制，並制定了更多的戰略來對抗它們。

讓我們共同期待CAR T細胞療法在未來能惠及更多患者！

美國MD安德森癌症中心

患者教育辦公室

什麼是CAR-T療法？

CAR-T療法就是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，英文全/稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。這是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法，近幾年透過最佳化改良在臨床腫瘤治療上取得很好的效果，是一種非常有前景的，能夠精準、快速、高效，且有可能治癒癌症的新型腫瘤免疫治療方法。

在實驗室，技術人員透過基因工程技術，將T細胞啟用，並裝上定位導航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞這個普通“戰士”改造成“超級戰士”，即CAR-T細胞，他利用其“定位導航裝置”CAR，專門識別體內腫瘤細胞，並透過免疫作用釋放大量的多種效應因子，它們能高效地殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。

本內容由北京博仁醫院 兒童血液科 副主任醫師 潘靜稽核

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