說起中國發病率第一的傳染病——肝炎，大多數人的第一反應是“乙肝”，而不會注意到它的姐妹“丙肝”。中國肝炎防控基金會近年的一項公眾調查顯示，只有38%的人聽說過丙肝，遠低於對甲肝（91%）和乙肝（95%）的認識。在中國最早查出感染丙肝的患者間，甚至還流傳過“你有丙肝”“我有餅乾？”這樣沉重的玩笑。

與其低知曉度形成鮮明對比的是其高危害性。同樣是以血液傳播，同樣會發展成慢性肝炎，同樣會引發肝硬化和肝癌，丙肝病毒比乙肝病毒“沉默”得多，往往能在人身上潛伏20-30年，且一有症狀已成重病，迄今為止尚未有針對性疫苗。

不瞭解、不重視、不治療，讓丙肝從區域性地區的病例，逐漸變成中國第五大傳染病。而在中國之外，丙肝也從未停止攻城掠地的腳步。20世紀70年代，蘇格蘭地區就曾出現丙肝病毒的大肆傳播；在日本和義大利，50-60%的肝癌由丙肝病毒所引起；在美國，丙肝造成的死亡人數甚至超過了艾滋病。據世界衛生組織（WHO）統計，全球逾1.8億人感染了丙肝病毒，感染率破3%。冰山之下還有大批尚未被發現的病毒感染者和攜帶者，稍不留意，下一個感染者可能就在你我之間。

所幸，在第八個世界肝炎日到來之際，人類與丙肝的鬥爭已經取得可圈可點的勝利，科學家的努力付出讓我們看到了徹底攻克丙肝的希望。

千年病毒在戰場埋下的根

被現代醫學確認的丙肝病毒，最早可以追溯到公元前3000年流行的黃疸性肝炎。近現代以來丙肝的爆發和傳播，則更像是二戰戰場上擴散開來的一團烏雲。《病毒學雜誌》的一篇研究，在對全球丙肝病例資料進行分析後，猜測性地把丙肝傳播和二戰時的野戰醫院聯絡到一起，認為匱乏的醫療條件滋生了血源性丙肝病毒的傳播。而戰爭結束後攜帶或感染病毒計程車兵，又成為丙肝病毒傳到了世界各地的種子。

目前我們還沒辦法真正確定二戰和丙肝傳播的直接相關性，但可以確定的是，二戰對丙肝病毒發現和治療起到了推動。在二戰結束後不久的1947年，一些科學家基於過往經驗和二戰士兵肝炎病例，建設性地提出了甲肝病毒和乙肝病毒的存在，為現代醫學探索病毒性肝炎敲開了一扇窗，也間接帶動了丙肝病毒的發現和治療。

揪出隱匿的病毒

最初，人們推測甲肝病毒經由口-糞傳播，而乙肝病毒經由血液傳播。接下來的十幾年當中，科學家們試圖找到這兩種肝炎的“元兇”，並以此研發更好的治療藥物，來對抗病毒性肝炎對人類健康的威脅。

1965年之後，人們推測中的乙肝和甲肝病毒相繼被發現，但當時的一位科學家哈維·阿爾特（Harvey J.Alter）教授很快發現，它們並不是肝炎病毒的全部。因為，在輸血後發現的肝炎樣本中，有近80%病例既不屬於乙肝也不屬於甲肝。這也就意味著，存在第三種肝炎病毒，和乙肝病毒一樣，以血液等體液為傳播途徑，隱匿在人群中無聲地傳播，成為影響輸血乃至人類健康的潛在風險。

在之後長達15年的時間裡，受當時的醫學研究手段所限，阿爾特教授和他的團隊都未能窺見這第三種肝炎病毒的真容。但是他們依然盡其所能，給世界豎起了安全的防護牆——透過增加輸血檢測指標，將輸血後病毒性肝炎的感染從33%降低至4%；併為病毒的發現留下了線索——在黑猩猩身上培養神秘的第三種肝炎的感染血清，並將它留給能破解密碼的接任者。

1989年，邁克爾·霍頓（Michael Houghton）教授和他的團隊接過了接力棒。利用分子生物學克隆技術，他們分離出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），讓丙肝檢測從以往的排除法發現，進入到了精準化發現的新階段。

透過這個技術，科學家得以檢測出：88%既不屬於乙肝也不屬於甲肝的病例，正是丙肝！這樣的檢測被迅速應用於世界範圍內的輸血及血製品篩查，到1992年隨著技術的改進，丙肝病毒幾乎從輸血及血製品供應中絕跡，每年讓數百萬患者免受丙肝感染。

給丙肝病毒以“生命”

在完成“發現丙肝病毒”這關鍵且艱難的一步後，故事本應沿著“從確定分子，到尋找靶點，再到對症下藥”的常規路線順利走下去，但很快躊躇滿志的科學家就遇到了新麻煩：丙肝病毒極難在實驗室環境下進行復制。巧婦難為無米之炊，得不到實驗材料的科學家要如何研究丙肝的病毒構成和生命週期？又要用什麼來研發針對性的抗病毒藥物？

問題又回到了丙肝病毒本身。來自美國華盛頓大學聖路易斯分校的查爾斯·萊斯教授（Charles Rice）和來自德國的拉爾夫·巴滕施拉格教授（Ralf Bartenschlage）在攻克“讓活細胞被丙肝病毒感染”這個難題上，取得了突破。

萊斯教授比較了大量從患者體內分離出的丙肝病毒RNA，並找到了它們的“共有序列”（consensus sequence）。這條“標準”RNA注入到猩猩體內後，成功引起了丙肝感染。兩年後，在萊斯教授的研究基礎上，巴滕施拉格教授更進一步找到了首個能讓丙肝病毒進行高效複製的細胞系。又過了一年，萊斯教授也在《科學》雜誌上報道了由他的團隊獨立開發出的全新細胞系。

這兩則重磅訊息引爆了整個學術圈與工業界——人們終於有了能用來篩選丙肝藥物的工具，為開發直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）奠定了基礎。

黑夜雖漫長，但黎明已到來

在這個基礎奠定之前，丙肝被視為極難治療的一種肝病，唯一有效的治療方案是干擾素合併利巴韋林（一種廣譜抗病毒藥物），但這樣“盲人摸象”式的“標準方案”會引起極大的副作用。科學家一直在探索丙肝治療的針對性抗病毒藥物，以避免“友軍炮火”對身體其他部位的傷害。在實驗室成功培養出丙肝病毒，為科學家研究其成分和生命週期提供了必要條件。

透過不斷實驗篩選，科學家發現NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白酶和NS5B聚合酶具有成為攻克丙肝靶點的潛力。其中NS5B聚合酶直接負責病毒的RNA複製；NS3/4A蛋白酶催化丙肝病毒非結構蛋白水解成熟，是丙肝病毒生活週期所必須的；而NS5A蛋白上存在干擾素敏感決定區，且NS5A對丙肝病毒的複製有調節作用。如果能開發藥物，有效針對這些靶點，就可以極大地干擾丙肝病毒複製，讓它們“斷子絕孫”。

2011年，特拉匹韋（telaprevir）等首批直接抗丙肝病毒藥物經美國FDA批准上市。試驗結果顯示，與此前治療丙肝的“標準方案”相比，靶向NS3/4A蛋白酶的特拉匹韋具有更高的抗病毒活性及良好的安全性和耐受性。在12周的治療後，特拉匹韋結合干擾素和利巴韋林的三聯療法，使89%的受試者血液內檢測不到丙肝病毒（SVR 89%），療效明顯優於使用干擾素和利巴韋林治療的對照組（SVR 44%）。儘管相關療法依舊存在副作用，但也讓丙肝患者首次看到了治癒的希望。

2013年，NS5B抑制劑索非布韋（sofosbuvir）的誕生是科學家在丙肝攻堅史上樹立的一座里程碑。它是首個無需干擾素就能高效治癒丙肝的直接抗病毒藥物，徹底變革了丙肝的治療，讓患者不再受干擾素副作用的困擾。在臨床試驗中索非布韋展示出了對丙肝2型和3型患者100%的治癒率！學界著名期刊《細胞》雜誌稱其為“這一代人在公共衛生領域取得的最重要成就之一”，藥明康德也有幸能有機會參與這一重磅新藥的發現。2017年，索非布韋經CDE優先審評程式透過審批進入中國市場。

開啟丙肝治療新紀元

繼索非布韋之後，國內外更多DAAs藥物被研發上市，讓全球丙肝患者看到治癒的希望。藥明康德也助力了全球丙肝患者治癒的新藥研發過程。先後幫助默沙東和歌禮將新藥擇必達（Zepatier）和戈諾衛（Ganovo）帶到了丙肝病患的身邊。

前者擇必達，因為滿足了更多不同基因型丙肝患者的治療需求，被FDA認定為突破性療法，其研發團隊更是獲得了由美國化學會頒發的化學英雄獎，這是化學領域最具重量的獎項之一。值得一提的是，三位藥明康德員工Nigel Liverton博士、胡斌博士和鍾濱博士因為在這款新藥問世過程中的貢獻，也位列獲獎名單中。

▲出席2017“化學英雄”頒獎典禮的Zepatier（elbasvir/grazoprevir）研發團隊

後者戈諾衛，是首個由中國本土企業開發的直接抗病毒藥物，也是中國藥品上市許可持有人制度（MAH）試行後首個上市的創新藥物，戈諾衛的合作伙伴——藥明康德子公司合全藥業也因此成為首個支援獲批創新藥的受託企業。2018，戈諾衛經CDE優先審評程式透過審批並上市，成為治癒丙肝的中國力量。

與此同時，如泛基因型丙肝治療藥物“吉三代”丙通沙（sofosbuvir/velpatasvir）等更多具有突破性意義的新藥，也在科學家的探索中誕生，成為全球共同努力控制和消除丙肝的基石。

未完待續的征程

在醫學史上，只有屈指可數的慢性疾病能夠被治癒，丙肝正是其中的一種。根據《內科學年鑑》上發表的一項新的研究，基於現有的篩查和治療手段，到2036年，曾經在世界傳染病中排名前列的丙肝將成為罕見病，世界衛生組織更是把2030年消滅丙肝作為目標。

與丙型肝炎的鬥爭似乎已經進入了尾聲，但科學家的努力還沒有結束。目前，甲肝和乙肝都已經有了預防疫苗，但丙肝還沒有疫苗。與甲肝和乙肝病毒相比，丙肝病毒更容易變異，這給丙肝疫苗開發工作帶來了複雜的挑戰。此外，在全球推廣丙肝的直接抗病毒治療依然任重道遠，面對少部分丙肝病患未滿足的醫療需求，我們需要繼續投入研發力量，同時也需要進一步降低研發成本，讓好醫好藥儘早惠及全球病患。

過去三十年，科研人員和產業人士的共同努力，讓我們看到了丙肝治癒的奇蹟，也給我們帶來了探索前路的勇氣。未來，還會哪些重磅藥物問世？

說起中國發病率第一的傳染病——肝炎，大多數人的第一反應是“乙肝”，而不會注意到它的姐妹“丙肝”。中國肝炎防控基金會近年的一項公眾調查顯示，只有38%的人聽說過丙肝，遠低於對甲肝（91%）和乙肝（95%）的認識。在中國最早查出感染丙肝的患者間，甚至還流傳過“你有丙肝”“我有餅乾？”這樣沉重的玩笑。

與其低知曉度形成鮮明對比的是其高危害性。同樣是以血液傳播，同樣會發展成慢性肝炎，同樣會引發肝硬化和肝癌，丙肝病毒比乙肝病毒“沉默”得多，往往能在人身上潛伏20-30年，且一有症狀已成重病，迄今為止尚未有針對性疫苗。

不瞭解、不重視、不治療，讓丙肝從區域性地區的病例，逐漸變成中國第五大傳染病。而在中國之外，丙肝也從未停止攻城掠地的腳步。20世紀70年代，蘇格蘭地區就曾出現丙肝病毒的大肆傳播；在日本和義大利，50-60%的肝癌由丙肝病毒所引起；在美國，丙肝造成的死亡人數甚至超過了艾滋病。據世界衛生組織（WHO）統計，全球逾1.8億人感染了丙肝病毒，感染率破3%。冰山之下還有大批尚未被發現的病毒感染者和攜帶者，稍不留意，下一個感染者可能就在你我之間。

所幸，在第八個世界肝炎日到來之際，人類與丙肝的鬥爭已經取得可圈可點的勝利，科學家的努力付出讓我們看到了徹底攻克丙肝的希望。

千年病毒在戰場埋下的根

被現代醫學確認的丙肝病毒，最早可以追溯到公元前3000年流行的黃疸性肝炎。近現代以來丙肝的爆發和傳播，則更像是二戰戰場上擴散開來的一團烏雲。《病毒學雜誌》的一篇研究，在對全球丙肝病例資料進行分析後，猜測性地把丙肝傳播和二戰時的野戰醫院聯絡到一起，認為匱乏的醫療條件滋生了血源性丙肝病毒的傳播。而戰爭結束後攜帶或感染病毒計程車兵，又成為丙肝病毒傳到了世界各地的種子。

目前我們還沒辦法真正確定二戰和丙肝傳播的直接相關性，但可以確定的是，二戰對丙肝病毒發現和治療起到了推動。在二戰結束後不久的1947年，一些科學家基於過往經驗和二戰士兵肝炎病例，建設性地提出了甲肝病毒和乙肝病毒的存在，為現代醫學探索病毒性肝炎敲開了一扇窗，也間接帶動了丙肝病毒的發現和治療。

揪出隱匿的病毒

最初，人們推測甲肝病毒經由口-糞傳播，而乙肝病毒經由血液傳播。接下來的十幾年當中，科學家們試圖找到這兩種肝炎的“元兇”，並以此研發更好的治療藥物，來對抗病毒性肝炎對人類健康的威脅。

1965年之後，人們推測中的乙肝和甲肝病毒相繼被發現，但當時的一位科學家哈維·阿爾特（Harvey J.Alter）教授很快發現，它們並不是肝炎病毒的全部。因為，在輸血後發現的肝炎樣本中，有近80%病例既不屬於乙肝也不屬於甲肝。這也就意味著，存在第三種肝炎病毒，和乙肝病毒一樣，以血液等體液為傳播途徑，隱匿在人群中無聲地傳播，成為影響輸血乃至人類健康的潛在風險。

在之後長達15年的時間裡，受當時的醫學研究手段所限，阿爾特教授和他的團隊都未能窺見這第三種肝炎病毒的真容。但是他們依然盡其所能，給世界豎起了安全的防護牆——透過增加輸血檢測指標，將輸血後病毒性肝炎的感染從33%降低至4%；併為病毒的發現留下了線索——在黑猩猩身上培養神秘的第三種肝炎的感染血清，並將它留給能破解密碼的接任者。

1989年，邁克爾·霍頓（Michael Houghton）教授和他的團隊接過了接力棒。利用分子生物學克隆技術，他們分離出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），讓丙肝檢測從以往的排除法發現，進入到了精準化發現的新階段。

透過這個技術，科學家得以檢測出：88%既不屬於乙肝也不屬於甲肝的病例，正是丙肝！這樣的檢測被迅速應用於世界範圍內的輸血及血製品篩查，到1992年隨著技術的改進，丙肝病毒幾乎從輸血及血製品供應中絕跡，每年讓數百萬患者免受丙肝感染。

給丙肝病毒以“生命”

在完成“發現丙肝病毒”這關鍵且艱難的一步後，故事本應沿著“從確定分子，到尋找靶點，再到對症下藥”的常規路線順利走下去，但很快躊躇滿志的科學家就遇到了新麻煩：丙肝病毒極難在實驗室環境下進行復制。巧婦難為無米之炊，得不到實驗材料的科學家要如何研究丙肝的病毒構成和生命週期？又要用什麼來研發針對性的抗病毒藥物？

問題又回到了丙肝病毒本身。來自美國華盛頓大學聖路易斯分校的查爾斯·萊斯教授（Charles Rice）和來自德國的拉爾夫·巴滕施拉格教授（Ralf Bartenschlage）在攻克“讓活細胞被丙肝病毒感染”這個難題上，取得了突破。

萊斯教授比較了大量從患者體內分離出的丙肝病毒RNA，並找到了它們的“共有序列”（consensus sequence）。這條“標準”RNA注入到猩猩體內後，成功引起了丙肝感染。兩年後，在萊斯教授的研究基礎上，巴滕施拉格教授更進一步找到了首個能讓丙肝病毒進行高效複製的細胞系。又過了一年，萊斯教授也在《科學》雜誌上報道了由他的團隊獨立開發出的全新細胞系。

這兩則重磅訊息引爆了整個學術圈與工業界——人們終於有了能用來篩選丙肝藥物的工具，為開發直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）奠定了基礎。

黑夜雖漫長，但黎明已到來

在這個基礎奠定之前，丙肝被視為極難治療的一種肝病，唯一有效的治療方案是干擾素合併利巴韋林（一種廣譜抗病毒藥物），但這樣“盲人摸象”式的“標準方案”會引起極大的副作用。科學家一直在探索丙肝治療的針對性抗病毒藥物，以避免“友軍炮火”對身體其他部位的傷害。在實驗室成功培養出丙肝病毒，為科學家研究其成分和生命週期提供了必要條件。

透過不斷實驗篩選，科學家發現NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白酶和NS5B聚合酶具有成為攻克丙肝靶點的潛力。其中NS5B聚合酶直接負責病毒的RNA複製；NS3/4A蛋白酶催化丙肝病毒非結構蛋白水解成熟，是丙肝病毒生活週期所必須的；而NS5A蛋白上存在干擾素敏感決定區，且NS5A對丙肝病毒的複製有調節作用。如果能開發藥物，有效針對這些靶點，就可以極大地干擾丙肝病毒複製，讓它們“斷子絕孫”。

2011年，特拉匹韋（telaprevir）等首批直接抗丙肝病毒藥物經美國FDA批准上市。試驗結果顯示，與此前治療丙肝的“標準方案”相比，靶向NS3/4A蛋白酶的特拉匹韋具有更高的抗病毒活性及良好的安全性和耐受性。在12周的治療後，特拉匹韋結合干擾素和利巴韋林的三聯療法，使89%的受試者血液內檢測不到丙肝病毒（SVR 89%），療效明顯優於使用干擾素和利巴韋林治療的對照組（SVR 44%）。儘管相關療法依舊存在副作用，但也讓丙肝患者首次看到了治癒的希望。

2013年，NS5B抑制劑索非布韋（sofosbuvir）的誕生是科學家在丙肝攻堅史上樹立的一座里程碑。它是首個無需干擾素就能高效治癒丙肝的直接抗病毒藥物，徹底變革了丙肝的治療，讓患者不再受干擾素副作用的困擾。在臨床試驗中索非布韋展示出了對丙肝2型和3型患者100%的治癒率！學界著名期刊《細胞》雜誌稱其為“這一代人在公共衛生領域取得的最重要成就之一”。2017年，索非布韋經CDE優先審評程式透過審批進入中國市場。

開啟丙肝治療新紀元

繼索非布韋之後，國內外更多DAAs藥物被研發上市，讓全球丙肝患者看到治癒的希望。藥明康德也助力了全球丙肝患者治癒的新藥研發過程。先後幫助默沙東和歌禮將新藥擇必達（Zepatier）和戈諾衛（Ganovo）帶到了丙肝病患的身邊。

前者擇必達，因為滿足了更多不同基因型丙肝患者的治療需求，被FDA認定為突破性療法，其研發團隊更是獲得了由美國化學會頒發的化學英雄獎，這是化學領域最具重量的獎項之一。值得一提的是，三位藥明康德員工Nigel Liverton博士、胡斌博士和鍾濱博士因為在這款新藥問世過程中的貢獻，也位列獲獎名單中。

後者戈諾衛，是首個由中國本土企業開發的直接抗病毒藥物，也是中國藥品上市許可持有人制度（MAH）試行後首個上市的創新藥物，戈諾衛的合作伙伴——藥明康德子公司合全藥業也因此成為首個支援獲批創新藥的受託企業。2018，戈諾衛經CDE優先審評程式透過審批並上市，成為治癒丙肝的中國力量。

與此同時，如泛基因型丙肝治療藥物“吉三代”丙通沙（sofosbuvir/velpatasvir）等更多具有突破性意義的新藥，也在科學家的探索中誕生，成為全球共同努力控制和消除丙肝的基石。

未完待續的征程

在醫學史上，只有屈指可數的慢性疾病能夠被治癒，丙肝正是其中的一種。根據《內科學年鑑》上發表的一項新的研究，基於現有的篩查和治療手段，到2036年，曾經在世界傳染病中排名前列的丙肝將成為罕見病，世界衛生組織更是把2030年消滅丙肝作為目標。

與丙型肝炎的鬥爭似乎已經進入了尾聲，但科學家的努力還沒有結束。目前，甲肝和乙肝都已經有了預防疫苗，但丙肝還沒有疫苗。與甲肝和乙肝病毒相比，丙肝病毒更容易變異，這給丙肝疫苗開發工作帶來了複雜的挑戰。此外，在全球推廣丙肝的直接抗病毒治療依然任重道遠，面對少部分丙肝病患未滿足的醫療需求，我們需要繼續投入研發力量，同時也需要進一步降低研發成本，讓好醫好藥儘早惠及全球病患。

過去三十年，科研人員和產業人士的共同努力，讓我們看到了丙肝治癒的奇蹟，也給我們帶來了探索前路的勇氣。未來，還會哪些重磅藥物問世？讓我們拭目以待。

肝病是具有中國特色的疾病，中國人群的甲肝流行率達到80%左右；全世界乙肝病毒攜帶者約3.5億，中國就佔了1億左右；而中國丙肝病毒陽性者所佔的比例也達到了1~3%。一旦感染了甲肝、乙肝或丙肝並演變成為慢性肝炎患者時，肝臟會反覆處於發炎狀態，進而導致肝硬化，最後甚至發展為肝癌，這就是經典的肝炎-肝硬化-肝癌三部曲。

肝炎及肝炎的類別

“肝炎”就是指肝臟的發炎，由於肝臟是人體中重要的排毒、代謝器官，因此肝臟炎症可引起非常嚴重的後果。肝炎的病因有很多種，但最主要的還是又各種肝炎病毒所引起，最常見的就是甲肝、乙肝以及丙肝病毒。這些病毒引起的肝炎的臨床症狀和治療方法都比較相似，它們的區別在於潛伏期，傳播途徑，及是否會轉變為慢性肝炎等。

甲肝主要透過糞-口途徑傳播，潛伏期約為6天至6周，被甲肝患者糞便汙染過的食物、水源或者生食等被人吃下後就容易感染，此外，進食前未洗乾淨雙手也會增加傳播機率。甲肝患者只有急性感染者以及隱形感染者，不會轉變成慢性肝炎。

對於甲肝的預防，最主要的就是注意個人飲食衛生，飯前洗手，儘量不要吃生冷不熟的食物，尤其是未煮熟的貝類、螺、蠔、等。乙肝、丙肝等由於主要是經血液途徑傳播，因此避免輸注感染血液，避免使用被汙染的注射器或針灸用針等，就能消除傳播途徑。此外，目前乙肝疫苗以及乙肝免疫球蛋白均已普及，正確注射疫苗或使用免疫球蛋白均能起到很好的預防效果。

病毒進入人體後，首先是潛伏期，潛伏期過後，患者就會出現發燒、出汗、畏寒、肌肉痠痛、食慾不振、噁心、甚至嘔吐的現象，類似流感；這種症狀持續幾天後，病人就會開始出現茶色尿或伴有眼瞼發黃的症狀，這種情況一般提示黃疸的出現，多是因為肝細胞炎症，肝功能受損導致的。但並不是所有人感染後都有黃疸的出現，一般出現黃疸者病情都相對較重。相當一部分免疫力正常的人即使不加治療也能慢慢消去黃疸，肝功能恢復正常。

肝炎是肝臟炎症的統稱。通常是指由多種致病因素--如病毒、細菌、寄生蟲、化學毒物、藥物、酒精、自身免疫因素等使肝臟細胞受到破壞，肝臟的功能受到損害，引起身體一系列不適症狀，以及肝功能指標的異常。通常，病毒性肝炎包括甲型、乙型、丙型等肝炎病毒引起的幾類。