口蹄疫病毒主要感染物件是偶蹄類動物。家畜中最易感的是黃牛，其次是犛牛、犏牛、水牛和豬，而駱駝、綿羊、山羊又次之。犢牛比成牛易感，病死率也高。馬對口蹄疫有很強的抵抗力。

口蹄疫病毒可以侵害多種動物，但主要為偶蹄動物。不同動物對口蹄疫病毒的易感性有所不同，同一種動物不同品種間亦有差異。高度易感的動物表現有臨診症狀，產生抗體並有免疫力；中度易感的動物表現為無症狀感染，動物產生抗體，可獲得完全或部分免疫力；輕度易感是動物機體易感過程中沒有伴隨產生血清型和臨床感染徵候；不易感指病毒在動物機體內不復制。

家畜以牛易感（奶牛、犛牛、犢牛最易感染，水牛其次），其次是豬，再次為綿羊、山羊、駱駝。仔豬和犢牛不但易感，而且死亡率很髙。動物對口蹄疫病毒的易感性與動物的生理狀態、飼養條件、使役程度、免疫狀況等因素有關。

易感動物的衛生條件和營養狀況也是影響口蹄疫病毒流行的因素，畜群的免疫狀態對口蹄疫的流行有決定性的影響。 口蹄疫暴發期間若正值牛、羊、豬產犢、產羔、產仔期間，將導致新生動物大批死亡。

野生動物對許多國家和地區口蹄疫的流行有很大影響，如野生動物與家畜採食同一牧場，飲用同一水源，以及透過其他形式的接觸。加大野生動物自由移動，可可以是造成口蹄疫較大範圍傳播的原因之一。

已報道的對口蹄疫病毒易感的野生動物主要有黃羊、岩羊、駝羊、黑斑羚羊、捻角羚羊、大角羚羊、野山羊、野綿羊、野豬、野鹿、長頸鹿、扁角鹿、野牛、瘤牛、大額牛、獐、西貂、羊駝、刺鼠、野駱駝、大象、灰色大熊、刺蝟、河狸鼠、大鼠、灰松鼠、褐家鼠、黃鼬、野灰兔等。