梵蒂岡在拉丁語中意為“先知之地”。梵蒂岡原為中世紀教皇國的中心。公元4世紀開始，羅馬城主教利用羅馬帝國的衰亡，乘機掠奪土地，6世紀時獲得羅馬城的實際統治權，稱為“教皇”。

早在公元4世紀，教皇康斯坦就在羅馬城西北角耶穌門徒聖彼得殉難處建立了康斯坦丁大教堂以志紀念。到了15至16世紀，康斯坦丁大教堂被改建成如今的聖彼得大教堂，成為天主教會舉行最隆重儀式的場所。

公元756年，法蘭克王國國王丕平把羅馬城及其周圍的區域送給教皇（教會史上稱為“丕平獻土”），後來成為西歐教會和政治生活的中心，在義大利境內成立了以羅馬為首都的教皇國，直轄領土面積達4萬平方公里以上。

19世紀，歐洲的民族主義興起，義大利的民族統一運動使聖座於義大利的領土愈來愈少，半島北方的薩丁尼亞王國成為義大利統一運動的領導者之後，更主導成立了義大利王國。身為教宗國首府的羅馬城面臨統一在即，法國皇帝拿破崙三世以身為“教會的保護者”的名義出兵保護羅馬城。1870年普法戰爭爆發，拿破崙三世把駐在羅馬的軍隊調回本國，使得義大利王國的軍隊得以順利開進羅馬城，義大利的統一正式完成，而教宗被迫退居羅馬城西北角的梵蒂岡宮中；之後歷代教宗均敵視新的義大利王國，甚至不準信徒參與義大利王國的公職。

1929年2月11日，義大利墨索里尼政府同教皇庇護十一世簽訂了“拉特蘭條約”，義大利承認梵蒂岡為主權國家，其主權屬教皇。規定從同年7月起成為獨立的城市國家。國名全稱就叫梵蒂岡城國。梵蒂岡為永久中立國，其國土神聖不可侵犯。