第一次航行始於1492年8月3日，分乘3艘船從西班牙巴羅斯港出發。10月12日他到達並命名了巴哈馬群島的聖薩爾瓦多島。10月28日到達古巴島，誤認為是亞洲大陸。隨後來到西印度群島中的伊斯帕尼奧拉島，在島的北岸進行了考察。1493年3月15日返回西班牙。

第二次航行始於1493年9月25日，他率船17艘從西班牙加的斯港出發。目的是要到他所謂的亞洲大陸印度建立永久性殖民統治。他率船3艘在古巴島和伊斯帕尼奧拉島以南水域繼續進行探索“印度大陸”的航行。在這次航行中，他的船隊先後到達了多明尼加島、背風群島的安提瓜島和維爾京群島，以及波多黎各島。1496年6月11日回到西班牙。

第三次航行是1498年5月30日開始的。由西班牙塞維利亞出發。航行目的是要證實在前兩次航行中發現的諸島之南有一塊大陸（即南美洲大陸）的傳說。7月31日船隊到達南美洲北部的特立尼達島以及委內瑞拉的帕里亞灣。這是歐洲人首次發現南美洲。此後，哥倫布由於被控告，於1500年10月被國王派去的使者逮捕後解送回西班牙。因各方反對，哥倫布不久獲釋。

第四次航行始於1502年5月11日，從加的斯港出發。哥倫布第三次航行的發現已經震動了葡萄牙和西班牙，他到達伊斯帕尼奧拉島後，穿過古巴島和牙買加島之間的海域駛向加勒比海西部，然後向南折向東沿宏都拉斯、尼加拉瓜、哥斯大黎加和巴拿馬海岸航行了約1500公里。正沿著一條隔開兩大洋的地峽行駛。由於1艘船在同印第安人衝突中被毀，另3艘也先後損壞，哥倫布於1503年6月在牙買加棄船登岸，1504年11月7日返回西班牙。