蒙毅法治嚴明，從不偏護權貴，滿朝文武，無人敢與之爭鋒。某日，內侍趙高犯有大罪，蒙毅依法判其死罪，除去他的宦職，但卻被秦始皇給赦免了。從此時起，蒙氏兄弟便成了趙高的心病。

公元前210年（秦始皇三十七年）冬，秦始皇嬴政遊會稽途中患病，派身邊的蒙毅去祭祀山川祈福，不久秦始皇在沙丘病死，死訊被封鎖，趙高擔心扶蘇繼位，蒙恬得到重用，對自己不利，就扣住遺詔不發，與胡亥密謀篡奪帝位。他又威逼利誘，迫使李斯和他們合謀，假造遺詔。“遺詔”指責扶蘇在外不能立功，反而怨恨父皇，便遣使者以捏造的罪名賜公子扶蘇、蒙恬死。扶蘇自殺，蒙恬內心疑慮，請求復訴。

使者把蒙恬交給了官吏，派李斯等人來代替蒙恬掌兵，囚禁蒙恬於陽周。胡亥殺死扶蘇後，便想釋放蒙恬。但趙高深恐蒙氏再次貴寵用事，對己不利，執意要消滅蒙氏。便散佈在立太子問題上，蒙毅曾在始皇面前毀謗胡亥，胡亥於是囚禁並殺死了蒙毅，又派人前往陽周去殺蒙恬。

使者對蒙恬說：“你罪過太多，況且蒙毅當死，連坐於你。”蒙恬說：“自我先人直到子孫，為秦國出生入死已有三代。我統領著三十萬大軍，雖然身遭囚禁，可我的勢力足以背叛。但我知道，我應守義而死。我之所以這樣做是不敢辱沒先人的教誨，不敢忘記先主的恩情。”

使者說：“我只是受詔來處死你，不敢把將軍的話傳報陛下。”蒙恬長嘆道：“我怎麼得罪了上天？竟無罪而被處死？”沉默良久又說：“我的罪過本該受死，起臨洮，到遼東築長城，挖溝渠一萬餘里，這其間不可能沒挖斷地脈，這便是我的罪過呀！”於是吞藥自殺。

趙高和蒙恬兄弟的確有私仇，但是我覺得這還不是主要原因，主要原因是政治立場上二者是終究處於對立面的，不是你死就是我亡，趙高知道蒙恬兄弟是效忠於扶蘇的，是忠義之士，是不會和他們同流合汙的，既然不能收為已用，那最好的辦法就是除掉，要不然留著他日遲早是個禍害。

個人認為趙高和蒙氏兄弟的恩怨主要集中外趙高和蒙毅之間。秦統一六國後，蒙恬率領三十萬大軍北擊匈奴，收復黃河以南地區，還修築長城，在上郡駐守十餘年，所以跟趙高應該很少有接觸。蒙毅就不同了，蒙毅是文官，被封為上卿，很受秦始皇重用，外出陪秦始皇同乘一輛車，居內則侍從在秦始皇跟前。而趙高也是秦始皇非常寵信的人，他被任命為中車府令掌管皇帝的車與，還兼管著皇帝符璽和釋出命令。兩人都被秦始皇信任和重用，但蒙毅的出身、職位都遠高於趙高，兩相對比我猜測趙高難免不對蒙毅有所嫉妒。後來有一次，趙高犯了重罪，蒙毅剛正不阿，不敢枉法，要判處他死刑。趙高透過在秦始皇面前巴結逢迎，使得秦始皇饒恕了他的死罪，並讓他官復原職。但趙高自此怨恨上了蒙毅，存了害他之心。

而讓趙高得志，讓蒙氏兄弟蒙難的就是著名的沙丘政變。公元前210年，秦始皇在出巡的途中病倒，便派蒙毅去祭祀山川，祁求康健，又令趙高寫下詔書立長子扶蘇為帝，命其回到都城咸陽主持大局（此時的扶蘇與蒙田都駐守在上郡）。秦始皇在巡遊到沙丘這個地方時病死了，此時身邊只有趙高、李斯和秦始皇幼子胡亥，他們封鎖了秦始皇逝世的訊息。趙高由於與扶蘇向來不和，怕扶蘇繼位會對自己不利而扣留下詔書。秦始皇曾讓他教胡亥判案斷獄，胡亥對他很信任，所以他想讓胡亥代替扶蘇繼位。於是他與胡亥和丞相李斯三人密謀，製造了一份假詔書，立胡亥為帝，同時又造一份假詔送往上郡，命扶蘇和蒙恬自殺。扶蘇含冤就死，蒙恬不肯就死，被囚禁起來，兵權被移交給副將。而此時的蒙毅祭祀山川回來，趙高便誣陷蒙毅，說秦始皇早有立胡亥為太子的想法，就是因為蒙毅從中阻攔才沒成。胡亥信以為真，就派人把蒙毅拘禁在代地，扶蘇以死，胡亥原本想放了蒙恬的想法也取消了。

隨後，出巡的一行人回到咸陽，為秦始皇發喪，胡亥稱帝。不久，趙高又向胡亥進諂言，說沙丘的事情，大臣和諸公子多有懷疑，為保萬無一失，應該把對您不滿的人全都殺掉。胡亥認同了他的說法，派他來辦這件事，不久蒙氏兄弟被逼雙雙自殺。

史書上記載，趙高非常急於殺掉蒙氏兄弟，說他“日夜毀惡蒙氏，求其罪過，舉劾之”。他之所以要除掉蒙氏兄弟，除了先前的積怨，更多的是他們在朝中權高位重，趙高怕蒙氏若從新掌權，他的地位和性命就都不保了。