20XX年，在美國佐治亞州的沙瓦那爆發了一場大型的流行性瘟疫，這種瘟疫是由變種的狂犬病毒引起，一經爆發便迅速的蔓延，人類在感染了這種病毒後變異為喪屍並透過攻擊他人來蔓延傳播，很快瘟疫便感染了大部分地區。

這時政府迅速組織了防疫組織——CEDA來前往感染區進行救助，企圖治療好這些感染者，但CEDA的想法過於天真，防疫措施和手段都和一般流感無二，他們單純的認為病毒是由空氣傳播的（事實上這是錯的，遊戲中隨處可見CEDA的防疫宣傳海報，其中對於戴口罩和關死門窗之類的方法都被一些倖存者劃掉了）。

由於CEDA效率頗低，人們起初對CEDA的期盼化為了憤怒（遊戲中在牆上可以看到一些倖存者的塗鴉，說CEDA爛透了，CEDA只會引來更多感染者和CEDA只會讓你自生自滅，不要相信他們之類的話）

最終，瘟疫大規模的蔓延，甚至將CEDA穿著所謂防化服的特工也被感染，最終CEDA撤出了城市，轉而由軍隊來處理，軍隊甚至計劃用核彈摧毀城市防止瘟疫蔓延（這一點可由遊戲裡一些倖存者留下來的塗鴉得知）。

但城市裡還有很多幸存者，他們自己用槍支來保衛自己不被感染，而玩家便是在這倖存者大軍中一個四人組中的一員（所以說城市裡只有玩家四個倖存者的說法是錯的，儘管很多幸存者在與喪屍的戰鬥中死去，但任有一些人逃出昇天，在每一關的安全屋裡和城市中都有一些過去的倖存者的塗鴉留言，有些是幽默的吐槽，有些則是在生命最後時刻的絕望之語，還有些成功逃脫的倖存者留下的指引你如何逃生的留言）。

玩家四人屬於倖存者中的特殊者，因為他們對這種病毒免疫，無論喪屍怎麼抓怎麼打就是不變異，很NB啊...）一代的四人組就是由越戰老兵比爾，電腦工程師路易斯，學生佐伊和混混弗朗西斯組成的。

這四人組的首戰便是逃亡，一架直升機在城市上空飛翔，宣佈訊息：“任何倖存者在聽到後前往撤離點慈愛醫院尋找救助！”於是四人便由地鐵站沿著下水道殺向慈愛醫院，在醫院頂樓坐上了先前的直升機逃出了城市。結果不料直升機飛行員被感染了，飛機墜機，四人好不容易才搶到一輛救護車逃出喪屍包圍圈。沒辦法四人前往一座可能還沒有被感染的城市尋求救援，結果等他們的還是一群喪屍，四人無奈前往一座機場求救，結果飛機一飛，機上又有個人發作變異成喪屍，飛機再一次墜落了...四人在墜機後得知有軍隊死守在北部的國家公園裡，便沿著鐵軌尋找軍隊駐紮地，這裡有個趣事要提一下，四人曾經在教堂裡遇到一個男孩躲在安全屋裡，怎麼也不肯為四人開門，最後自己還變成喪屍了，其實應該是這個男孩是個倖存者，曾經有個女的被感染了但還未發作，要這個男孩開門讓她進入安全屋，男孩同意，不料女的變異，男孩雖然將她殺掉，但自己亦被感染，於是主人公要進來時他害怕再次受害而不肯讓他們進來，結果自己發作變成喪屍，最後被主人公幹掉，在那一關進入安全屋後可在牆上看到很多句“safe better than sorry“，大意為安全總好過內疚，可知這是男孩寫在牆上提醒自己不要開門的話。

終於四人被軍隊所救，但他們卻得知其實自己是病毒攜帶者，儘管自己不會被感染但他們身上卻攜帶很多病毒，最終軍事基地被喪屍攻陷，四人逃出來計劃坐船去大洋中一小島避難，但船在行駛過程中被一座降下來的大橋擋住，四人便去岸上打算把橋升起來，結果引來大批喪屍，橋升到一半又卡住了，關鍵時刻，老軍人比爾犧牲自己，救了他人，而剩下三人中路易斯的腿又被witch抓傷，只好留在橋上。

再者2代四人組又來了，這四個對病毒免疫的人分別是：Coach是薩凡納某個高中校隊的橄欖球教練；Rochelle來自克利夫蘭，為一家有線新聞網工作，殭屍潮爆發時她正在薩凡納製作節目；Ellis是名典型的南方小子，機修工出身；Nick，賭徒兼老千，履歷不詳，對這些意外牢騷滿腹。

四人首先逃亡一個撤離點——旅館，不料來晚。只好前去第二撤離點——商場，卻得知此地早被喪屍佔領，四人開車逃出，在某橋上遇上一代三人組，與之合作，最終二代四人組開車繼續逃往南方，一代三人則還是留在橋上，待路易斯傷好後坐船去了大洋中的一個小島。

二代四人又去了一個遊樂園，坐上直升機逃離，結果飛行員和一代一樣被感染，墜機，四人又殺開血路，坐上了一艘船前往軍隊的疏散區，結果船油料不夠，四人拼死取得油料，來到疏散區，而船的船長則開船離開去了自己的家鄉要落葉歸根。四人繼續逃生，得知軍隊要將感染區和安全區之間的橋炸燬，一路拼命，終於在軍隊炸橋前成功坐上軍用直升機逃脫。