馬皇后是因病去世的。

《明史》卷一百十三 列傳第一：帝欲訪後族人官之，後謝曰：“爵祿私外家，非法。”力辭而止。然言及父母早卒，輒悲哀流涕。帝封馬公徐王，鄭媼為王夫人，修墓置廟焉。

洪武十五年八月寢疾。

群臣請禱祀，求良醫。後謂帝曰：“死生，命也，禱祀何益!且醫何能活人!使服藥不效，得毋以妾故而罪諸醫乎?”疾亟，帝問所欲言。曰：“願陛下求賢納諫，慎終如始，子孫皆賢，臣民得所而已。”是月丙戌崩，年五十一。帝慟哭，遂不復立後。

朱元璋做了 皇 帝以後，想尋找馬皇后的族人分封官爵，馬皇后拒絕說：“分封爵祿偏愛外戚之家，不合乎法律。”

馬皇后堅決拒絕才停止了這件事。然而有時談到父母早亡，馬皇后常常痛哭流涕。

1382年(洪武十五年)農曆八月，馬皇后在睡覺的時候得病。群臣請求祈禱祭祀，求取太醫院的良醫診治。馬皇后對朱元璋說：“死生，是命運的安排，祈禱祭祀有什麼用處呢!況且醫生又怎能使人活命!如果吃藥不能見效，恐怕會因為我的緣故而降罪各位醫生吧?”病情加重時，朱元璋問她想說什麼。馬皇后說：“希望陛下能夠求取賢能的人，聽取別人的意見，自始至終，認真對待，子孫都能夠賢能，大臣百姓都能夠有所依靠罷了。”

馬皇后在1382年(洪武十五年)農曆八月丙戌日(八月二十四)去世，享年五十一歲。朱元璋非常傷心，於是從此不再立皇后。

其實從正史上看，馬皇后也沒有大家說的那麼慘了，算是善終的一個人。