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2 # 孫月醫生
因為細菌耐藥性是當今的抗感染治療領域被世界醫療領域廣泛關注的問題之一。為了解決這個問題,科學家開始尋找更為有效的對抗耐病原菌感染的治療手段,所以噬菌體這種傳統的抗菌療法引起了研究人員的重視。
噬菌體動物治療 早在1917年Félixd’Hérelle發現噬菌體侵染細菌現象後,人們開始對噬菌體動物治療的研究。只是後來因為抗生素的出現和技術的限制,研究程序緩慢。隨著分子生物學的發展,1959年Freimer等首次證實噬菌體裂解酶具有殺菌作用[1]。近年來也有多項研究證明,噬菌體在耐藥菌感染動物實驗中有較好的治療效果,也為臨床使用噬菌體對抗多重耐藥菌感染提供了治療依據[2-3]。
噬菌體治療人類病原菌感染 在抗生素髮明之前,噬菌體療法就曾運用於人類病原菌感染,並且取得了一定的治療成果。20世紀上半葉,就有將近700多篇關於噬菌體治療人類感染性疾病的研究相繼表發[4]。而噬菌體的臨床治療有效性也得到實驗證實。波蘭的某個研究所在1987-1999年期間對1307例多重耐藥菌感染的患者使用了噬菌體治療,結果顯示85.9%的患者完全康復或區域性的傷口癒合,而噬菌體療法對癤病和化膿性腦膜炎治療效果最佳,可以達到100%[5]。另在英國和格魯尼亞的噬菌體治療中心,噬菌體療法治療人類病原菌感染有效性均得到了臨床證實[6-7]。
但是,噬菌體療法治療人類病原菌感染,具有非常大的發展前景,可是要廣泛應用於臨床,那麼安全性和有效性必須得到更多的臨床研究資料支援。
限制噬菌體應用的因素1、噬菌體的高度特異性,臨床單獨使用的應用範圍受到限制 因為宿主菌的表面受體和噬菌體的吸附結構存在專一的相互作用,而且大部分噬菌體只感染特定種類的細菌。儘管噬菌體靶向病原可以保護人體和其他正常的細菌免於受到破壞,但是在多種細菌的臨床感染中,應用單一的噬菌體治療,抗感染力度明顯不足。
2、細菌與噬菌體兩者共同進化,導致細菌形成更為頑固的耐藥機制 相關研究顯示,在實驗室條件下將熒光假單胞菌與它對應的烈性噬菌體共同培養,25%的菌株突變速度增加了10-100倍,超過噬菌體原本的進化速度[8]。
3、噬菌體的體內作用機制尚未完全明瞭,可能對人體造成危害。首先,為了保證噬菌體在到達感染的部位發揮作用之前不被人體免疫系統清除,給藥方式和給藥途徑需要慎重考慮。其次,細菌被噬菌體裂解的時候回釋放大量的內毒素可能引起強烈的炎症反應。最後,部分噬菌體治療存在不確定的因素,還需要大量的臨床試驗來明確療效和不良反應。因此需建立能夠預測噬菌體藥代動力學的數學模型,進一步瞭解藥代動力學,為評價療效提供可靠依據。
4、噬菌體中提取的酶類作用多種多樣,活性和質量的最佳化提高。噬菌體的基因編碼多種酶,它們共同參與核酸的複製、代謝、識別並裂解宿主菌等多個過程。但是大部分酶類作為外源性蛋白,可以誘導機體產生免疫反應而喪失酶活性。部分研究在噬菌體酶類的提取中仍然採用化學制劑,所以獲得的產物質量和數量均不穩定。運用分子克隆法,可將酶類投入大規模的生產和應用。
5、相關法制和法規有待健全,推動噬菌體作為藥物的研究和應用 [9]。
[1]Freimer E H, Krause R M, Mccarty M. Studies of L forms and protoplasts of group A streptococci. I. Isolation, growth, and bacteriologic characteristics.[J]. Journal of Experimental Medicine, 1959, 110(3):853.
[2]Schuch R, Lee H M, Schneider B C, et al. Combination therapy with lysin CF-301 and antibiotic is superior to antibiotic alone for treating methicillin-resistant Staphylococcus aureus-induced murine bacteremia.[J]. Journal of Infectious Diseases, 2014, 209(9):1469-1478.
[3]Negus D, Vipond J, Hatch G J, et al. Parenteral Administration of Capsule Depolymerase EnvD Prevents Lethal Inhalation Anthrax Infection.[J]. Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 2015, 59(12):7687-92.
[4]Kutateladze M,Adamia. Phage therapy experience at the Eliava Institute[J].Med Mal Infect,2008,38(8):426-430.
[5]Weber-Dabrowaks B,Mulczyk M,Gorski A.Bacteriophage therapy of bacterial infections: an update of our institute’s experience[J].Arch Immunol Ther Exp(Warsz),2000,48(6):547-551.
[6]Wright A, Hawkins C H, Anggård E E, et al. A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa; a preliminary report of efficacy.[J]. Clinical Otolaryngology, 2010, 34(4):349-357.
[7]Fadlallah A, Chelala E, Legeais J M. Corneal Infection Therapy with Topical Bacteriophage Administration[J]. Open Ophthalmology Journal, 2015, 9(1):167.
[8]Pal C, Maciá M D, Oliver A, et al. Coevolution with viruses drives the evolution of bacterial mutation rates.[J]. Nature, 2007, 450(7172):1079-81.
[9]羅婷婷, 王睿, 顧川佳, et al. 噬菌體治療細菌性感染及其限制因素[J]. 微生物與感染, 2017,12(2):120-125.
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用噬菌體來抗菌其實這個做法很早就有了。早在抗生素髮明之前,噬菌體制劑就可以用於細菌感染治療。20世紀40年代,美國和法國的公司就針對噬菌體進行大規模的生產。但隨著抗生素的出現,噬菌體制劑逐漸退出細菌感染治療的舞臺。
當抗菌藥物在感染領域大顯神威的時候,耐藥菌——抗菌藥物的天敵也隨之出現。加上早期抗菌藥物的濫用,目前耐藥菌感染的情況十分嚴峻。尤其是對於醫院獲得性感染,耐藥的大腸埃希菌、葡萄球菌等讓諸多的抗菌藥物束手無策,這些耐藥菌往往都對多種抗菌藥物耐藥,需要聯合用藥才可能有效果。而對於一些“超級細菌”,聯用可能都沒有效果。
此時祭出噬菌體這個大殺器,無異是令人振奮人心的。利用自然界的“相剋”,能夠迅速的控制細菌感染情況,進而拯救生命。根據目前的報道研究,噬菌體不但能夠治療常規的耐藥菌感染,對於細菌產生的生物被膜也有一定的作用。生物被膜宛如細菌的坦克一樣,細菌躲在裡面“不出聲”,抗菌藥物的槍穿不透“銅牆鐵壁”,只好望菌興嘆。而噬菌體可以作用在生物被膜上,可以輔助協同抗菌藥物對這些“裝甲兵”進行狙擊,達到事半功倍的效果。
那麼問題來了,既然噬菌體是天然存在的細菌剋星,為什麼噬菌體曾經一度退出歷史的舞臺?這是因為噬菌體對宿主專一性太強,宿主譜太窄的問題。自然分離的噬菌體具有高度專一的宿主選擇性,也就意味著得一對一“VIP”工作。但是在臨床中往往存在著患者混合感染的情況,甚至有的時候我們無法確定患者到底是什麼細菌感染。使用噬菌體治療就顯得非常侷限。另外,如何使噬菌體在體內具有高活性,並高產量的商業化生產噬菌體制劑也是亟待解決的問題。