秦王政七年(公元前240年)，呂不韋為報五國攻秦之仇，決定攻打山東五國。派蒙驁同張唐督兵五萬伐趙。三日後命令長安君成蟜同樊於期率兵五萬為後繼。秦兵出函谷關後，蒙驁率領前軍取路上黨徑直進攻慶都，駐紮在屯留，作前面秦軍的聲援。趙國派龐媛為大將，扈輒為副將率兵十萬抗拒秦軍。堯山一仗，秦軍未能取勝，蒙驁派張唐督到屯留催取後隊軍兵。當時，成蟜只有十七歲，不諳軍務，忙召樊於期商議。樊平時就憎恨呂不韋納妾盜國的事，便乘機對說：“今王非先王骨肉，惟君乃嫡子。”還揭露說呂不韋這次派他出兵的目的就是想借機除掉他並進而獻計道：“今蒙驁兵困於趙，急未能歸，而君手握重兵，若傳檄以宣淫人之罪，明宮闈之詐，臣民誰不原奉嫡嗣者。”成蟜接受了樊於期的計謀。樊便假意對來使說大軍即日移營。

　　使者去後，樊於期就起草一篇檄文。樊於期將檄文四下傳佈。秦華人多聽到過呂不韋進妾的傳聞，等見到檄文中有懷妊奸生等語，才信是實。儘管懼呂不敢起兵響應，也都採取觀望的態度。張唐知長安君已反，星夜奔往咸陽告變。秦王政見檄文大怒。召尚父呂不韋計議。遂派王翦為大將，領兵十萬，往討長安君成蟜。

秦王政十年(公元前237年)，樊於期任秦國將軍。翌年與王翦、楊端和率兵攻打趙，取鄴(今河北臨漳西南)等城，繼而攻佔平陽(今磁縣東南)，大勝，殺趙國將扈輒。

　　秦王政十四年(公元前233年)，他再次率軍攻打趙國，面對趙國名將武安君李牧，大敗，秦軍損失慘重，樊於期不敢回秦國，後逃往燕國，並拜燕國大將軍。秦王大怒，將其父母宗族全部殺害。