2006年，在校期間的張小斐主演了沈東執導的抗日題材數字電影《烽火歲月》，在片中飾演鹽城抗大畢業生林小童，自此正式開始演藝事業。

2008年，出演高則豪執導的勵志電影《大餅的莎士比亞》，在片中飾演到山村小學支教的女大學生張然。

2009年，領銜主演反映中國偏遠山區教育問題的電影《村學的冬天》，在片中飾演漂亮而能幹的女孩齊慧慧。

2010年，參演講述了中國第一代航天員張天聰故事的影片《飛天》，在片中飾演華人民解放軍航天員周曉蘇 ；同年，參演紀念清華大學建校一百週年的電視劇《天行健》；同年，主演於立清執導的抗日戰爭劇《敢死隊》，在劇中飾演中共地下黨聯絡員舒雅潔。

2012年，參演張玉中執導的人物傳記題材劇《劉伯承元帥》；同年，參加北京電視臺春節聯歡晚會，搭檔賈玲等人出演小品《女人n次方》。

2013年2月，參加北京電視臺的春晚，搭檔喻恩泰、大鵬等出演小品《男人n次方》；同年，在張輝、趙寧宇聯合執導的年代懸疑劇《烈焰》中飾演女二號劉雅麗。

2014年，搭檔吳秀波出演農村題材劇《馬向陽下鄉記》，在劇中飾演齊槐；同年，在江蘇衛視喜劇綜藝欄目《一起來笑吧》中出演“剩女大爆炸”、“總監駕到”、“越獄環節”。

2015年2月18日，在中央電視臺春節聯歡晚會中搭檔馮鞏、高曉攀、尤憲超出演小品《小棉襖》 ；3月，以第二現場主持的身份加盟央視綜藝節目《開門大吉》；4月，作為賈玲團隊一員加盟東方衛視喜劇真人秀《歡樂喜劇人》；7月，參加四川衛視原創語言類喜劇節目《喜劇班的春天》 。

2016年7月，成為北京大碗娛樂文化傳媒有限公司首位簽約女藝人；9月，率領大碗團隊參加浙江衛視喜劇競演綜藝節目《喜劇總動員》；10月，與杜淳組成的“斐我思淳”組合則憑藉三期的優異表現，成功晉級《喜劇總動員》總決賽。

2017年3月，出演未來科幻愛情喜劇《歡喜獵人》；4月，憑藉《幸福養老院》挺進第三季《歡樂喜劇人》總決賽；5月，參加江蘇衛視明星美食競技真人秀《鮮廚當道》；7月，參加浙江衛視實景明星即興喜劇節目《開心劇樂部》。

2018年2月15日，2018年中央電視臺春節聯歡晚會，張小斐與賈玲、許君聰、何歡表演小品《真假老師》。

2019年2月4日，2019年中央電視臺春節聯歡晚會，張小斐與賈玲、許君聰表演小品《啼笑皆非》。

2020年1月24日，2020年中央廣播電視總檯春節聯歡晚會，張小斐與賈玲、許君聰、卜鈺等表演小品《婆婆媽媽》；10月29日，主演由賈玲首部自編自導自演的電影《你好，李煥英》。

2021年2月12日，張小斐與《你好，李煥英》劇組一起參加《2021年北京廣播電視臺春節聯歡晚會》 。