熊膽的藥理作用及臨床應用 熊膽為熊科動物黑熊或棕熊的乾燥膽。現廣泛採用導管活體引流熊膽汁乾燥而成，即引流熊膽。天然熊膽化學成分與引流熊膽頗為相似，主要含有結合型熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、膽酸、去氧膽酸、蛋白質、肽、微量遊離氨基酸、微量膽色素、膽固醇、脂肪酸和無機元素，其膽汁酸通常與牛黃酸、甘氨酸結合，並形成鈉或鈣鹽而存在。熊膽為傳統珍稀藥材，引流熊膽開闢了豐富的藥源，為對其進行廣泛應用和研究提供了條件。現將其藥理作用簡述如下。 1 解熱，鎮痛 熊膽粉能顯著降低2,4 二硝基苯酚所致大鼠的體溫升高，對熱板及醋酸引起的疼痛有明顯鎮痛作用［1］。 2 抑制肝纖維化，保護肝臟，利膽退黃 權明吉等［2］將30只大鼠隨機分為正常組、模型組及熊膽組、每組各10只，用10 g/L DMN腹腔注射誘發大鼠肝纖維化模型，用400 mg/kg熊膽粉灌胃共4周，檢測血清AST，ALT值和總蛋白(TP)含量，肝組織做HE、直接紅染色，觀察肝組織的病理變化，並檢測肝組織內膠原纖維的面密度，免疫組化採用SP法，利用單克隆抗體ED1和α SMA觀察庫普弗細胞(Kupffercell，KC)和肝星狀細胞(hepaticsatellitecell，HSC)的數量及分佈，探討熊膽粉對二甲基亞硝胺(dimethylnitrosamine,DMN)誘發大鼠肝纖維化的抑制作用，結果：熊膽組與模型組比較血清ALT值下降，AST值明顯下降(4370.87±1338.60nkat/Lvs5741.15±1000.20nkat/L，P＜0.05)，TP升高，肝/體質量比增加，膠原纖維的面密度明顯下降［(6.73±1.31）vs（9.90±1.93），P＜0.01］。熊膽組肝組織病理變化較模型組輕，纖維間隔變細、或消失，形成瀰漫性肝硬化的少。 侯集瑞等［3］研究了熊膽茶的肝保護作用及其抗炎免疫作用。結果：熊膽茶對四氯化碳(CCl4)和D 半乳糖胺(D Gain)致小鼠的肝損傷有明顯的保護作用，可使血清中谷丙轉氨酶(ALT)、穀草轉氨酶(AST)、血清總膽固醇(T CHO)、丙二醛(MDA)的含量明顯降低，使肝臟中糖原(CHO)的含量明顯升高，且具有一定的抗炎和提高免疫功能的作用。盛鐳等［4］採用熊膽膠囊治療高黃疸慢性乙型肝炎33例，並用同期住院患者20例做對照 ，觀察兩組患者黃疸消退情況。結果：加用熊膽膠囊治療可促使黃疸迅速消退、肝功能改善，熊膽膠囊有保肝利膽功效，用於治療高黃疸的肝炎患者，可使其病程縮短。秦山等［5］採用熊膽膠囊口服治療78例急、慢性病毒性肝炎患者,並以複方益肝靈治療23例急、慢性肝炎患者作為對照。4周後對其效果進行評價。結果：熊膽膠囊治療組總膽紅素復常率為81%，而複方益肝靈治療組則為40%；兩組的降酶效果均較顯著，轉氨酶復常率接近80%。治療過程中均無明顯的不良反應，熊膽膠囊對病毒性肝炎患者有較好的治療作用。劉煜等［6］透過測定谷丙轉氨酶（GPT）活力的方法，觀察了牛黃熊去氧膽酸（TUDCA）對GPT的作用。發現TUDCA對GPT呈抑制作用，且隨其濃度的增加，抑制作用增強，當TUDCA濃度為0.833 mg/ml時，對GPT的抑制率達到81%。動力學實驗還表明，增加底物濃度，並不能消除TUDCA對GPT活力的抑制作用，km值不變，Vm值減小，km/Vm值增大，呈現出非競爭性抑制作用。同時用CCl4小鼠肝損傷模型，觀察了口服TUDCA與UDCA對血清GPT活性的影響，提示TUDCA對肝臟無損害，較UDCA為優。 3 抗病毒 郭建生等［7］探討了熊膽牛黃膠囊體內外對病毒的抑制作用，結果：熊膽牛黃膠囊體外對 6種病毒有抑制作用，其中對柯薩奇B族病 4型 (CoxB4)和副流感病毒Ⅰ型 (HVJ)有顯著抑制作用，體內對小鼠流感性肺炎有顯著抑制作用，對流感致小鼠死亡有顯著的保護作用，是一種有效的抗感冒藥。熊膽滴眼液稀釋1∶ 2 0以下時對 3型腺病毒感染 Hela細胞及皰疹病毒感染 L92 9細胞具有良好的保護作用，有抗病毒作用，其對皰疹病毒作用更明顯［8］。 4 預防膽結石及溶解膽石 其所含多種膽汁酸可使膽汁中膽固醇量降低，並使呈過飽和狀態的膽固醇膽汁成不飽和狀態。熊膽粉能顯著降低豚鼠的膽石生成率，升高膽汁酸濃度，降低膽汁中膽固醇濃度及致石指數，熊膽粉對豚鼠膽囊膽固醇結石有預防作用［9］。孫永寧等［10］進行了金熊膽膠囊溶石利膽作用的實驗研究，結果：金熊膽膠囊能明顯降低實驗動物的成石率 ,有明顯的溶石作用 ,能顯著降低成石動物的 T Bil，UCB，Ca2+濃度 ，從而有效抑制結石的形成，具有顯著的利膽作用。蘇雲明等［11］觀察熊膽粉不同劑量（0.16，0.08，0.04 g/kg）對食餌性膽固醇類膽結石作用，將家兔隨機分為6組，除空白對照組外，其餘各組家兔均給予含1%膽固醇的成石飼料餵養45 d後，手術取膽汁、膽囊及膽總管，測定膽汁內各成分含量並分析熊膽膠囊是否對食餌性膽固醇類膽結石有防治作用。結果：熊膽粉能顯著降低家兔食餌性膽固醇膽結石的發生率，降低膽汁中游離膽固醇的含量，增加總膽汁酸的含量，熊膽粉具有預防食餌性膽結石形成的作用。查安生等［12］觀察金熊膽安膠囊對實驗性豚鼠膽色素結石的溶石作用及機制，用致石飼料誘發豚鼠膽石模型後 ，予以金熊膽安膠囊混懸液灌胃治療，療程結束後，檢測膽汁中總膽紅素、間接膽紅素、鈣離子 (Ca2+ )含量及β葡萄糖醛酸酶活性，結果：金熊膽安膠囊有較好地降低膽汁中總膽紅素、間接膽紅素、Ca2+濃度及β葡萄糖醛酸酶活性的作用，金熊膽安膠囊有較好的溶石作用，其機制與改善致石膽汁、恢復膽囊動力學環境有關。 5 降血脂，抑制血栓形成 張慶鎬等［13］觀察注射用熊膽粉對腦血栓、腦缺血動物模型的影響，結果注射用熊膽粉可明顯抑制大鼠體內外血栓的形成，降低血液黏度，改善血液流變性，抑制血小板聚集，降低血小板黏附性，改善血栓性缺血腦組織病變程度，降低毛細血管通透性，且可降低損傷腦組織中丙二醛(MDA)水平，保護超氧化物歧化酶(SOD)活性，注射用熊膽粉對腦缺血有保護和治療作用。 6 白血病細胞分化的分化誘導及抑制腫瘤作用 引流熊膽可使人早幼粒白血病細胞分化有分化誘導作用。引流熊膽可使人早幼粒白血病細胞系HL 60 80%以上的細胞分化為單核-巨噬細胞特徵的細胞，使該細胞失去自發形成集落的能力，同時細胞增殖受到明顯抑制。孫鐵民等［14］用熊膽對2種瘤細胞和小鼠S180 腹水癌抑瘤實驗。結果：發現1 mg/ml濃度熊膽液對人白血病細胞株K562 細胞；20 μg/ml對小鼠的骨髓瘤細胞SP20有明顯抑制作用，細胞崩解死亡。20 mg/g體重的熊膽與S180 腹水癌混合接種昆明鼠腹腔，30只鼠有5只鼠長期存活 (60 d以上 )。而單純腹腔接種S180腹水癌昆明鼠 (對照組)9 d全部死亡。熊膽對培養的瘤細胞有抑制作用。 7 抗炎、抗菌作用 熊膽被廣泛應用於在眼科中。 鄧旭明等［15］研究熊膽滴眼液對角膜燒傷和角膜翳的治療效果，結果：熊膽滴眼液對家兔角膜燒傷及併發結膜炎的治療效果顯著，優於去熊膽滴眼液和氯黴素眼藥水 (P＜0 .0 5 )；對角膜翳的治療效果非常顯著，優於去熊膽滴眼液和狄奧寧眼藥水 (P＜0 .0 1)。掃描電鏡觀察了熊膽滴眼液對角膜翳的治療作用，結果：治療2月後，角膜上皮細胞呈現更新速率較快的結構像，治療5月後，上皮細胞表面的微皺襞及微絨毛排列規則、細密，與正常角膜上皮細胞的超微結構相一致。表明複方熊膽滴眼液具有使角膜翳處的角膜上皮恢復正常的作用。鄧旭明等［8］採取常規藥理實驗方法研究了熊膽滴眼液的藥理作用。結果：熊膽滴眼液對綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌有較強的抑菌、殺菌作用。對小鼠耳腫脹具有明顯的消炎作用。熊膽滴眼液滴眼後，眼球結膜血流速度有所加快，血管管徑有所增加。劉晶晶等［16］探討家兔口服中藥熊膽粉後，其標誌成分到達玻璃體內的能力，從而觀察中藥成份透過血-玻璃體屏障的能力。結果家兔灌胃後0.5，1，2，4，6，8 h，玻璃體中牛黃熊去氧膽酸（TUDCA）的分別為(10.80±2.94) μg/ml，(33.50±2.75) μg/ml，(38.03±2.33)μg/ml，(24.36±3.31)μg/ml，(57.92±7.92) μg/ml，(34.09±3.59) μg/ml，對照組幾乎測不到TUDCA，各時間點玻璃體內TUDCA濃度與對照組相比較差異具有顯著性(P＜0.01)。口服中藥熊膽粉後其標誌成分可以穿透血-玻璃體屏障到達玻璃體內直接發揮作用，6h達高峰。 8 促進微迴圈 樸英實等［17］觀察熊膽注射液對失血性休克大鼠平均動脈血壓 (MABp)和存活時間的影響及其對失血性休克大鼠腸繫膜微迴圈的作用，結果：(1)休克時各組MABp顯著降低，熊膽注射液組給藥後血壓回升作用顯著，與NS組比較給藥搶救30，6 0 min時分別為P＜0.05，P＜0.01；存活時間，熊膽注射液組明顯延長，與NS組比較P＜0.01。(2 )在休克時二組腸繫膜微血管血液速度均顯著變慢 ,從放血前的線流變為粒流、泥流，紅細胞聚集甚至停流，微血管口徑均顯著變細，微血管活動數均顯著減少；而給藥後微血管血流速度加快，微血管流態改善，變為粒線流及線粒流，微血管口徑舒張，微血管活動數增加，熊膽注射液組與NS組比較均有顯著性差異 (P＜0 .0 5 )。中藥熊膽逐瘀片可降低糖尿病視網膜病變患者的血黏度，改善視網膜微迴圈狀態，使視力改善，對非增殖性糖尿病視網膜病變有良好療效［18］。 9 其他作用 熊膽還有鎮靜、解痙、抗驚厥、鎮咳作用［19，20］；能消除亞硝酸鈉，且有明顯的量-效關係，熊膽液能明顯阻斷二甲基亞硝胺的合成，其量與阻斷率呈量-效關係［21］。總之，熊膽具有廣泛的藥理作用及其應用價值，臨床應用不良反應少，毒副作用輕微，值得深入研究。
熊膽的藥理作用及臨床應用 熊膽為熊科動物黑熊或棕熊的乾燥膽。現廣泛採用導管活體引流熊膽汁乾燥而成，即引流熊膽。天然熊膽化學成分與引流熊膽頗為相似，主要含有結合型熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、膽酸、去氧膽酸、蛋白質、肽、微量遊離氨基酸、微量膽色素、膽固醇、脂肪酸和無機元素，其膽汁酸通常與牛黃酸、甘氨酸結合，並形成鈉或鈣鹽而存在。熊膽為傳統珍稀藥材，引流熊膽開闢了豐富的藥源，為對其進行廣泛應用和研究提供了條件。現將其藥理作用簡述如下。 1 解熱，鎮痛 熊膽粉能顯著降低2,4 二硝基苯酚所致大鼠的體溫升高，對熱板及醋酸引起的疼痛有明顯鎮痛作用［1］。 2 抑制肝纖維化，保護肝臟，利膽退黃 權明吉等［2］將30只大鼠隨機分為正常組、模型組及熊膽組、每組各10只，用10 g/L DMN腹腔注射誘發大鼠肝纖維化模型，用400 mg/kg熊膽粉灌胃共4周，檢測血清AST，ALT值和總蛋白(TP)含量，肝組織做HE、直接紅染色，觀察肝組織的病理變化，並檢測肝組織內膠原纖維的面密度，免疫組化採用SP法，利用單克隆抗體ED1和α SMA觀察庫普弗細胞(Kupffercell，KC)和肝星狀細胞(hepaticsatellitecell，HSC)的數量及分佈，探討熊膽粉對二甲基亞硝胺(dimethylnitrosamine,DMN)誘發大鼠肝纖維化的抑制作用，結果：熊膽組與模型組比較血清ALT值下降，AST值明顯下降(4370.87±1338.60nkat/Lvs5741.15±1000.20nkat/L，P＜0.05)，TP升高，肝/體質量比增加，膠原纖維的面密度明顯下降［(6.73±1.31）vs（9.90±1.93），P＜0.01］。熊膽組肝組織病理變化較模型組輕，纖維間隔變細、或消失，形成瀰漫性肝硬化的少。 侯集瑞等［3］研究了熊膽茶的肝保護作用及其抗炎免疫作用。結果：熊膽茶對四氯化碳(CCl4)和D 半乳糖胺(D Gain)致小鼠的肝損傷有明顯的保護作用，可使血清中谷丙轉氨酶(ALT)、穀草轉氨酶(AST)、血清總膽固醇(T CHO)、丙二醛(MDA)的含量明顯降低，使肝臟中糖原(CHO)的含量明顯升高，且具有一定的抗炎和提高免疫功能的作用。盛鐳等［4］採用熊膽膠囊治療高黃疸慢性乙型肝炎33例，並用同期住院患者20例做對照 ，觀察兩組患者黃疸消退情況。結果：加用熊膽膠囊治療可促使黃疸迅速消退、肝功能改善，熊膽膠囊有保肝利膽功效，用於治療高黃疸的肝炎患者，可使其病程縮短。秦山等［5］採用熊膽膠囊口服治療78例急、慢性病毒性肝炎患者,並以複方益肝靈治療23例急、慢性肝炎患者作為對照。4周後對其效果進行評價。結果：熊膽膠囊治療組總膽紅素復常率為81%，而複方益肝靈治療組則為40%；兩組的降酶效果均較顯著，轉氨酶復常率接近80%。治療過程中均無明顯的不良反應，熊膽膠囊對病毒性肝炎患者有較好的治療作用。劉煜等［6］透過測定谷丙轉氨酶（GPT）活力的方法，觀察了牛黃熊去氧膽酸（TUDCA）對GPT的作用。發現TUDCA對GPT呈抑制作用，且隨其濃度的增加，抑制作用增強，當TUDCA濃度為0.833 mg/ml時，對GPT的抑制率達到81%。動力學實驗還表明，增加底物濃度，並不能消除TUDCA對GPT活力的抑制作用，km值不變，Vm值減小，km/Vm值增大，呈現出非競爭性抑制作用。同時用CCl4小鼠肝損傷模型，觀察了口服TUDCA與UDCA對血清GPT活性的影響，提示TUDCA對肝臟無損害，較UDCA為優。 3 抗病毒 郭建生等［7］探討了熊膽牛黃膠囊體內外對病毒的抑制作用，結果：熊膽牛黃膠囊體外對 6種病毒有抑制作用，其中對柯薩奇B族病 4型 (CoxB4)和副流感病毒Ⅰ型 (HVJ)有顯著抑制作用，體內對小鼠流感性肺炎有顯著抑制作用，對流感致小鼠死亡有顯著的保護作用，是一種有效的抗感冒藥。熊膽滴眼液稀釋1∶ 2 0以下時對 3型腺病毒感染 Hela細胞及皰疹病毒感染 L92 9細胞具有良好的保護作用，有抗病毒作用，其對皰疹病毒作用更明顯［8］。 4 預防膽結石及溶解膽石 其所含多種膽汁酸可使膽汁中膽固醇量降低，並使呈過飽和狀態的膽固醇膽汁成不飽和狀態。熊膽粉能顯著降低豚鼠的膽石生成率，升高膽汁酸濃度，降低膽汁中膽固醇濃度及致石指數，熊膽粉對豚鼠膽囊膽固醇結石有預防作用［9］。孫永寧等［10］進行了金熊膽膠囊溶石利膽作用的實驗研究，結果：金熊膽膠囊能明顯降低實驗動物的成石率 ,有明顯的溶石作用 ,能顯著降低成石動物的 T Bil，UCB，Ca2+濃度 ，從而有效抑制結石的形成，具有顯著的利膽作用。蘇雲明等［11］觀察熊膽粉不同劑量（0.16，0.08，0.04 g/kg）對食餌性膽固醇類膽結石作用，將家兔隨機分為6組，除空白對照組外，其餘各組家兔均給予含1%膽固醇的成石飼料餵養45 d後，手術取膽汁、膽囊及膽總管，測定膽汁內各成分含量並分析熊膽膠囊是否對食餌性膽固醇類膽結石有防治作用。結果：熊膽粉能顯著降低家兔食餌性膽固醇膽結石的發生率，降低膽汁中游離膽固醇的含量，增加總膽汁酸的含量，熊膽粉具有預防食餌性膽結石形成的作用。查安生等［12］觀察金熊膽安膠囊對實驗性豚鼠膽色素結石的溶石作用及機制，用致石飼料誘發豚鼠膽石模型後 ，予以金熊膽安膠囊混懸液灌胃治療，療程結束後，檢測膽汁中總膽紅素、間接膽紅素、鈣離子 (Ca2+ )含量及β葡萄糖醛酸酶活性，結果：金熊膽安膠囊有較好地降低膽汁中總膽紅素、間接膽紅素、Ca2+濃度及β葡萄糖醛酸酶活性的作用，金熊膽安膠囊有較好的溶石作用，其機制與改善致石膽汁、恢復膽囊動力學環境有關。 5 降血脂，抑制血栓形成 張慶鎬等［13］觀察注射用熊膽粉對腦血栓、腦缺血動物模型的影響，結果注射用熊膽粉可明顯抑制大鼠體內外血栓的形成，降低血液黏度，改善血液流變性，抑制血小板聚集，降低血小板黏附性，改善血栓性缺血腦組織病變程度，降低毛細血管通透性，且可降低損傷腦組織中丙二醛(MDA)水平，保護超氧化物歧化酶(SOD)活性，注射用熊膽粉對腦缺血有保護和治療作用。 6 白血病細胞分化的分化誘導及抑制腫瘤作用 引流熊膽可使人早幼粒白血病細胞分化有分化誘導作用。引流熊膽可使人早幼粒白血病細胞系HL 60 80%以上的細胞分化為單核-巨噬細胞特徵的細胞，使該細胞失去自發形成集落的能力，同時細胞增殖受到明顯抑制。孫鐵民等［14］用熊膽對2種瘤細胞和小鼠S180 腹水癌抑瘤實驗。結果：發現1 mg/ml濃度熊膽液對人白血病細胞株K562 細胞；20 μg/ml對小鼠的骨髓瘤細胞SP20有明顯抑制作用，細胞崩解死亡。20 mg/g體重的熊膽與S180 腹水癌混合接種昆明鼠腹腔，30只鼠有5只鼠長期存活 (60 d以上 )。而單純腹腔接種S180腹水癌昆明鼠 (對照組)9 d全部死亡。熊膽對培養的瘤細胞有抑制作用。 7 抗炎、抗菌作用 熊膽被廣泛應用於在眼科中。 鄧旭明等［15］研究熊膽滴眼液對角膜燒傷和角膜翳的治療效果，結果：熊膽滴眼液對家兔角膜燒傷及併發結膜炎的治療效果顯著，優於去熊膽滴眼液和氯黴素眼藥水 (P＜0 .0 5 )；對角膜翳的治療效果非常顯著，優於去熊膽滴眼液和狄奧寧眼藥水 (P＜0 .0 1)。掃描電鏡觀察了熊膽滴眼液對角膜翳的治療作用，結果：治療2月後，角膜上皮細胞呈現更新速率較快的結構像，治療5月後，上皮細胞表面的微皺襞及微絨毛排列規則、細密，與正常角膜上皮細胞的超微結構相一致。表明複方熊膽滴眼液具有使角膜翳處的角膜上皮恢復正常的作用。鄧旭明等［8］採取常規藥理實驗方法研究了熊膽滴眼液的藥理作用。結果：熊膽滴眼液對綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌有較強的抑菌、殺菌作用。對小鼠耳腫脹具有明顯的消炎作用。熊膽滴眼液滴眼後，眼球結膜血流速度有所加快，血管管徑有所增加。劉晶晶等［16］探討家兔口服中藥熊膽粉後，其標誌成分到達玻璃體內的能力，從而觀察中藥成份透過血-玻璃體屏障的能力。結果家兔灌胃後0.5，1，2，4，6，8 h，玻璃體中牛黃熊去氧膽酸（TUDCA）的分別為(10.80±2.94) μg/ml，(33.50±2.75) μg/ml，(38.03±2.33)μg/ml，(24.36±3.31)μg/ml，(57.92±7.92) μg/ml，(34.09±3.59) μg/ml，對照組幾乎測不到TUDCA，各時間點玻璃體內TUDCA濃度與對照組相比較差異具有顯著性(P＜0.01)。口服中藥熊膽粉後其標誌成分可以穿透血-玻璃體屏障到達玻璃體內直接發揮作用，6h達高峰。 8 促進微迴圈 樸英實等［17］觀察熊膽注射液對失血性休克大鼠平均動脈血壓 (MABp)和存活時間的影響及其對失血性休克大鼠腸繫膜微迴圈的作用，結果：(1)休克時各組MABp顯著降低，熊膽注射液組給藥後血壓回升作用顯著，與NS組比較給藥搶救30，6 0 min時分別為P＜0.05，P＜0.01；存活時間，熊膽注射液組明顯延長，與NS組比較P＜0.01。(2 )在休克時二組腸繫膜微血管血液速度均顯著變慢 ,從放血前的線流變為粒流、泥流，紅細胞聚集甚至停流，微血管口徑均顯著變細，微血管活動數均顯著減少；而給藥後微血管血流速度加快，微血管流態改善，變為粒線流及線粒流，微血管口徑舒張，微血管活動數增加，熊膽注射液組與NS組比較均有顯著性差異 (P＜0 .0 5 )。中藥熊膽逐瘀片可降低糖尿病視網膜病變患者的血黏度，改善視網膜微迴圈狀態，使視力改善，對非增殖性糖尿病視網膜病變有良好療效［18］。 9 其他作用 熊膽還有鎮靜、解痙、抗驚厥、鎮咳作用［19，20］；能消除亞硝酸鈉，且有明顯的量-效關係，熊膽液能明顯阻斷二甲基亞硝胺的合成，其量與阻斷率呈量-效關係［21］。總之，熊膽具有廣泛的藥理作用及其應用價值，臨床應用不良反應少，毒副作用輕微，值得深入研究。