明智光秀誅殺織田信長的主要原因，只怕是明智光秀擔心自身會在織田家失勢所致。

在織田家家老佐久間信盛被流放以後，明智光秀取代了佐久間信盛，成為了織田信長在京畿的總大將，連筒井、細川等同僚都被劃入明智光秀麾下指揮。此時織田信長與阿波三好家依然處於敵對狀態，而四國的另一個大名長宗我部元親的妻子，又恰好是明智光秀的家老齋藤利三的異母妹妹，所以，織田信長命令明智光秀負責織田家與長宗我部家的外交。

不過，三好家一門三好康長早年就投靠織田信長，與羽柴秀吉關係交好，羽柴秀吉的外甥秀次也成為了三好康長的養子。隨著阿波三好家投入織田家的麾下，長宗我部元親在四國的擴張引起了織田信長的警覺，最終織田信長要求長宗我部元親退還除土佐國以外的領地，元親自然是不願意聽從命令。

在這一時期，織田家的四國政策開始變化，由一開始的扶持長宗我部家打擊阿波三好家變成了扶持阿波三好家打擊長宗我部家。從雙方的書信來看，直到本能寺之變前夕，明智光秀還在致力於恢復織田家與長宗我部家之間的關係，因為兩家若是交惡，自己這個外交官自然就沒了用處。當然，因為長宗我部元親的堅持，織田信長最終還是組建了四國軍團，準備討伐四國，明智光秀在織田家的地位大大下降，反而親近阿波三好家的羽柴秀吉地位迅速提升。

在這樣的情況下，明智光秀對織田信長產生了怨恨，最終在本能寺殺死了織田信長。