建安十四年秋，孫權派魯肅來討荊州。劉備、諸葛亮答應取得西川后歸還。當時，劉備的甘、糜二夫人已相繼去世。周瑜出以招親之計，想借此囚禁劉備索討荊州。趙雲陪同劉備往南徐同孫權之妹孫夫人成了親，隨後又依諸葛亮之計，讓孫夫人陪同劉備去江邊祭祀，趁機逃回荊州。周瑜大怒，決心要取荊州，他騙劉備，說願代取西川以換荊州。諸葛亮將計就計，大敗周瑜。結果周瑜終因不能取荊州而氣死。孫權任魯肅為都督，總領兵馬；龐統棄吳投奔劉備，被用為副軍師。　　劉備以助劉璋協防漢中張魯為名進兵西川，然則出師不利折了龐統。諸葛亮從荊州起兵增援，臨行囑託關羽東聯孫權、北拒曹操，關羽不以為然。入川途中，張飛所向劈泥，義釋嚴顏，打開了西川的門戶，不久，劉備攻入西川，佔領成都，領益州牧。孫權向關羽索還荊州，關羽拒絕。孫權決定攻打荊州，但因聞知曹操要攻東吳，才未發兵。當曹操準備出兵之時，獻帝與伏皇后密議，準備誅殺曹操。事洩，伏皇后三族被滅，舉國震驚。　　建安二十一年，曹操晉封魏王，在鄴郡建造魏王宮。　　劉備為保西川，出兵攻打漢中。老將黃忠從法正計斬夏侯淵於定軍山。建安二十四年，漢中被攻克，劉備自立為漢中王，諸葛亮為軍師，關羽、張飛、趙雲、馬超、黃忠為五虎大將。曹操大怒，要取漢中。司馬懿獻計，勸曹操聯合東吳攻取荊州以打擊劉備，曹操採納。於是孫權以呂蒙為大都督，同曹軍合擊關羽，關羽被射傷。華佗為關羽刮骨療毒。治傷之後，關羽水淹七軍攻取樊城，不料呂蒙卻乘虛白衣渡江夜襲荊州。關羽率軍往奪荊州，但士卒皆無戰心，關羽大敗，退守麥城。孫權派諸葛瑾勸降，關羽不從，棄麥城往西川撤退，路遇伏兵，關羽被擒。孫權斬了關羽首級，派人送與曹操。曹操厚葬關羽於洛陽，追封荊王。