多囊腎是具有遺傳性的一種慢性腎病，遺傳機率達50%此病的治癒難度較大，不過從小知道有此病後，無論是在飲食上還是生活上多加註意，病情是不會快速發展的，甚至會幸福快樂的過完一生。所有，患者的心態也是很重要的，患者有此病的患者在日常飲食上要注意清淡、低鹽、低脂、低磷、低鉀、高維生素飲食，忌口辛辣刺激、油膩油炸等食物的攝入，還有就是要遠離菸酒。生活上要注意保持良好的生活作息習慣如不熬夜、不勞累、不憋尿、適量的進行運動，提高自己免疫力，不濫用藥物，積極按時的進行體檢，健康生活。

　　多囊肝(polycystic liver disease，PLD)是一類罕見的基因病，既可作為常染色體顯性PLD(autosomal dominant polycystic liver disease，ADPLD)單獨存在，也可伴隨常顯或常隱多囊腎病(autosomal dominant polycystickidneydisease，ADPKD)或(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD) [1]。PLD的特徵性表現為肝囊腫，它起源於膽管上皮細胞，由PLD相關的基因突變所引發。肝囊腫會隨時間推移而惡化，肝臟體積每年可增加0.9%～1.6%。PLD的持續進展會導致肝腫大，整個肝體積甚至超過10 L。嚴重PLD患者會出現持續的腹痛、腹脹、胃食管反流、背痛，以及肝靜脈門靜脈的壓迫症狀[2]。目前針對PLD的治療多是外科干預，易發生併發症，複發率較高，遠期療效不理想。隨著PLD基因分析與發病機制領域研究的迅速發展，藥物治療PLD成為未來的研究熱點。本文主要針對近幾年來PLD發病機制及臨床治療領域的進展作一綜述。

　　2.分類

　　PLD的流行病學研究將其分為三類：常染色體顯性多囊肝(ADPLD)、常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)合併PLD和常染色體隱性多囊腎病(ARPKD)合併PLD。

　　2.1 常染色體顯性多囊肝(ADPLD)

　　ADPLD不累及腎臟[3]，其中80%的ADPLD患者不能確定是否存在基因突變，而在少數患者中，已經發現19 號染色體短臂上編碼PRKCSH的基因突變和6號染色體編碼Sec63的基因突變[4-6]。上述兩種編碼蛋白是膽管上皮細胞內質網發揮作用的重要組成部分，並參與糖類代謝，負責摺疊和轉運糖蛋白[4，7-8]。PRKCSH和Sec63 促進囊腫形成的準確機制目前還未得到完全證實。

　　2.2 常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)合併多囊肝 (PLD)

　　相比於ADPLD，對ADPKD伴PLD研究較為深入。ADPKD是人類最常見的單基因腎病，發病率1:400～1:1 000[9]。ADPKD是因16 號染色體(約佔85%)或4 號(約佔15%)染色體缺陷引起的異質性疾病，基因突變改變了PKD1和PKD2各自編碼的多囊蛋白1、2(PC1，PC2)。PC1、PC2 經細胞內羧基端形成異二聚體複合物，PC1透過嗜同種抗體反應直接調節細胞-細胞間黏附。氨基端外區具有機械感應器特性，在小管形成時能感應層流或細胞間、細胞-基質附著的結合驅動力。啟動驅動力的活動反過來又激活了PC2 決定的Ca2+訊號和PC1決定的訊號傳遞。這兩種膜蛋白可以充當Ca2+通道受體複合物[10]，多囊蛋白的突變會導致細胞內Ca2+水平的下降進而使細胞內cAMP含量增加。近年來研究表明，PC1 和PC2 定位於初級纖毛，它們的突變導致Ca2+內流降低，cAMP濃度增加，造成膽管上皮細胞增生，促使囊腫形成[10-11]。ADPKD能引起腎功能不全的症狀，而肝囊腫是最常見的腎外表現。據估計，ADPKD合併PLD的比例為20%～75%[12]。

　　2.3 常染色體隱性多囊腎病(ARPKD)伴多囊肝(PLD)

　　ARPKD相對罕見，新生兒發病率僅為1:10 000～1:40 000。ARPKD死亡率高，具有特徵性的先天性肝纖維化、膽管擴張和囊腫形成，其基因突變為6號染色體斷臂上編碼纖維囊腫蛋白的多囊腎基因和肝病1型基因(PKHD1) [1，13]。纖維囊腫蛋白功能不明，但類似於多囊蛋白，參與形成肝腎的原始纖毛，導致囊腫形成。

　　3.發病機制

　　多項深入的研究發現PLD存在多個細胞內訊號通路和細胞功能的失調，主要與以下因素有關[14]：(1)流入囊腔內的液體分泌增加；(2)膽管上皮細胞增殖增加；(3)纖毛結構和功能的異常；(4)細胞內基質間聯絡異常；(5)細胞週期過程的損傷；(6)中心體形態學上的缺陷；(7)mRNA、microRNA和蛋白質表達的總體改變；(8)細胞內cAMP水平的升高。

　　肝囊腫起源於肝臟胚胎髮展過程中的膽管板畸形，導致肝內膽管的不連續，稱之為Von Meyenburg complexes(VMC)，VMC有進行性擴張的傾向。ADPLD中，原發性的病變包括脂肪細胞的擴增，而在ADPKD伴PLD中，原發性損害是細胞間黏附的破壞[12]。在研究PLD機制的過程中，必須區分幾種多囊蛋白即PC1、PC2、肝囊腫蛋白和Sec63 的重要作用(見表1)。PC1和PC2協同調控肝腎纖毛細胞間黏附[15]。在ADPLD，變異的肝囊腫蛋白和Sec63破壞內質網的正常功能，導致肝內膽管的擴張，進而囊腫形成[6]。

　　囊腫形成有賴於膽管上皮細胞的過度擴增和液體過度分泌，cAMP是調控此過程的關鍵蛋白。腸促胰液素是膽管上皮細胞主要的cAMP啟用劑，促使將多種轉運體和通道嵌入膽管上皮細胞的頂端膜上，促進肝囊腫的液體分泌。在小鼠ADPKD模型中用生長抑素類似物抑制cAMP引起肝囊腫體積減少22%～60%，證實了cAMP在肝囊腫形成過程中的重要作用[16]。此外PLD患者體內血管內皮生長因子(VEGF)、雌激素、胰島素樣生

　　長因子、雷帕黴素靶蛋白（mTOR）的升高，使其有可能成為未來治療的靶點[17]。

　　表1 多囊肝關鍵作用蛋白分類及其作用

　　4.治療

　　PLD的治療策略旨在縮小肝體積，緩解症狀以及改善生活質量，可以大致分為藥物和外科治療。外科治療包括囊腫抽液及硬化劑注射、開窗去頂術以及肝切除。肝動脈栓塞也可用於減少肝臟體積，但療效有限[18，-19]。肝移植只針對症狀嚴重的患者，五年生存率高達80%[20]。目前PLD的治療以外科干預為主，但花費高、術後併發症多且易復發、遠期療效不理想。近幾年來，關於藥物治療的研究發展迅速，後文將著重討論藥物治療PLD的研究進展。

　　4.1 外科治療方法及常見併發症

　　4.1.1 囊腫抽液及硬化治療

　　囊腫抽液及硬化療法是指對囊腫抽液而後進行硬化劑注射，以破壞上皮細胞抑制液體分泌[21-22]。其應用指徵是引起症狀的肝囊腫，此類囊腫通常體積較大，臨床上常對直徑＞5 cm的囊腫進行治療。這項操作需要穿刺針和導管。引流完畢後，將硬化劑注入，在囊腫內保留預設的時間。最常用的硬化劑是無水酒精，能使囊腫內壁細胞固定，失活，失去分泌能力，促進囊腫逐漸閉合[23]。

　　此類治療臨床複發率高，常需要多次引流。最常見的併發症是注入酒精過程中產生的腹部疼痛，可能是由於腹膜刺激引起。導管、穿刺針型別和接觸酒精的時間不會影響治療結果。

　　4.1.2 腹腔鏡下或開腹開窗去頂術

　　此手術合併了引流術與去頂術，其優勢在於能夠一次性處理多發性囊腫。隨著腹腔鏡技術的興起和逐漸成熟，腹腔鏡下肝囊腫開窗去頂術既可以達到徹底開窗引流的目的，又可避免剖腹手術和反覆穿刺帶來的併發症，且具有手術創傷小、出血少、恢復快住院時間短及對肝功能影響小等優點[24]，已成為目前國內外治療肝囊腫最常用的手術方式。

　　主要併發症是腹水、胸膜漏、動靜脈出血和膽瘻。禁忌證是深部囊腫、瀰漫性囊腫等[25]。

　　4.1.3 肝區域性切除術

　　適用於累及數段或數葉的囊腫，要求至少有一個區域以正常肝實質為主；反覆穿刺仍有復發、有症狀並嚴重影響肝實質的多囊肝患者。對於此類患者，由於在囊腫周圍的肝實質纖維化而導致硬化，去頂後囊腫不會塌陷，單純的去頂術往往效果不佳。結合囊腫去頂術和肝葉（或段）切除術後，可以去除累及的多葉肝段並減少腫大的肝總體積，能減少囊腫數目，療效確切，能顯著改善因囊腫壓迫而產生的腹脹、腹痛及黃疸等症狀。臨床上建議保留25%～30%的正常肝實質[26]。

　　但此類手術的有一定的併發症發生率，最常見的併發症為腹水、胸腔滲液、膽瘻、出血和傷口感染，但患者可長期保持肝功能正常和較好的生活質量[27]。

　　4.1.4 肝移植

　　對於嚴重的多囊肝患者，唯一的治癒性手段為肝移植[28]。其指徵是患者出現肝功能不全的症狀、生活質量顯著下降，以及嚴重併發症包括門脈高壓、營養不良等。考慮到肝供體的缺乏、PLD引起肝相關死亡的機率不高以及晚期病例肝合成功能尚可保持正常等因素，臨床上選擇肝移植時應當慎重。

　　4.2 藥物治療

　　4.2.1 生長抑素類似物

　　生長抑素類似物如蘭瑞肽、奧曲肽，能透過降低膽管上皮細胞的cAMP水平抑制囊液分泌和膽管細胞增生，從而抑制肝囊腫的生長[29-32]。儘管目前還沒有得到證實的藥物治療方案，但近期在生長抑素類似物方面的研究，出現了積極的成果[33]。在一項隨機對照試驗中，Caroli等[34]對比了每月給予患者40 mL長效奧曲肽，持續6個月與安慰劑組的療效差別，發現治療組肝總體體積(TLV)減少了(71±57)mL，而對照組TLV增加(14±85)mL，這種差別在統計學上意義顯著。在類似的另一項試驗中，試驗組TLV在第24周平均減少了2.9%，相比之下，安慰劑組增加了1.6%(P=0.05) [31]。同樣，Hogan等[30]對比了每月予以嚴重ADPKD伴PLD患者40 mg長效奧曲肽與安慰劑組的試驗效能對比，持續一年，發現試驗組TLV減少了(4.95±6.77)%，而安慰劑組沒有發生明顯變化(P=0.048)。

　　此外，有研究[35]系統回顧了1966 年1 月至2014 年8 月的PLD藥物治療結果，發現儘管生長抑素類似物能顯著減少肝體積，但在提高患者生活質量和減輕臨床症狀方面作用有限。臨床上建議在生活質量受到影響之前早期啟用藥物治療，這有助於阻斷疾病程序並且避免不必要的手術。需要注意的是，由於生長抑素類似物可能具有延遲囊腫復發的時間的作用，所以合理開始藥物治療的時間也可以安排在外科干預之後。

　　4.2.2 mTOR抑制劑

　　雷帕黴素靶蛋白（mTOR）抑制劑是另一種藥物治療手段，包括依維莫司、西羅莫司等，能透過促進肝細胞凋亡而抑制囊腫的生長，它能對一些PLD和PKD患者產生抑制囊腫增殖的效應。mTOR是磷酸肌醇激酶3 家族（PIKK）的一員，也是細胞增殖重要的中介物質。在PKD的動物實驗中，mTOR抑制劑能延緩囊腫的形成[36]，但其對腎囊腫生長的抑制作用並不樂觀。例如，在一項隨機對照試驗中[38]，研究者每天予以患者2 mg西羅莫司持續18個月與安慰劑組對比，發現兩組腎囊腫生長速度沒有明顯區別[37]。而在另一項研究中，將接受腎移植並且有ADPKD合併PLD的患者隨機分配到使用西羅莫司和他克莫司的組中，研究者觀察到經過19.4 個月的平均治療時間後，西羅莫司組TLV降低了11.9%，而他克莫司組增加了14.2%。

　　儘管mTOR抑制劑在動物模型中具有可觀的前景，但已有資料不足以證明其能對特定PLD患者產生治療效果，尤其是考慮到上述複雜的實驗結果。另外，mTOR抑制劑作為免疫抑制劑，長期應用有引起感染和惡性腫瘤發生的可能，還可能引起血脂異常，肺部疾病[39]，故在投入臨床之前還須對其應用指徵、治療效果及相關不良反應進行綜合的實驗評估。

　　4.2.3 熊去氧膽酸(UDCA)

　　UDCA常用於治療膽汁淤積性肝疾病，如原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、妊娠期肝內膽汁淤積症以及肝囊性纖維化 [40]。UDCA作用機制多樣，親水性膽汁酸UDCA是廣受認可的肝細胞和膽管上皮細胞中的Ca2+ 激動劑[41]，能保護肝細胞免於發生由膽汁酸引發的凋亡，還能保護膽管上皮細胞對抗毒性細胞因子，並促進膽汁分泌 [40，42]。另外，它的作用機理類似於生長抑素類似物，能抑制膽管上皮細胞cAMP濃度，上調Ca2+濃度，啟用蛋白激酶C[43]。

　　研究發現對PCK小鼠應用UDCA抑制了肝囊腫生成和纖維化，提升了小鼠的運動能力[44]。在PLD小鼠模型中，UDCA能具有治療作用，透過抑制囊性膽管上皮增殖和抑制肝內細胞毒性膽汁酸水平，在不影響細胞凋亡的情況下透過依賴PI3K/AKT/MEK/ERK1/2通路機制抑制膽管上皮細胞囊性增生。並且，甘氨脫氧膽酸能促進人類囊性膽管上皮細胞增生，其過程可以被UDCA及牛磺酸UDCA抑制。

　　另一項研究為探索UDCA是否會對晚期PLD患者的肝臟體積產生影響，進行了一項國際多中心隨機對照試驗[45]，對PLD和全肝體積(TLV) ≥2 500 mL的患者隨機分為兩組。一組用UDCA(15～20 mg/kg·d)治療24周，另外一組不治療。24周後，對照組和UDCA組TLV百分比增加了(4.6±7.7)%(平均TLV6697～6954 mL)和(3.1±3.8)%(平均TLV5512～5724mL)，24周後，對照組與UDCA組肝囊腫體積(LCV)沒有差異(P=0.848)，不過對ADPKD患者，UDCA治療組相比於對照組，抑制了LCV增長(P=0.049)。研究表明24周療程的UDCA不會減少晚期PLD的TLV，但能減少ADPKD患者的LCV。

　　UDCA對多囊肝治療效果的研究從小鼠發展到患者，充分肯定了UDCA在治療多囊肝方面極具前景的臨床價值，但要廣泛應用於臨床患者，還需要高質量的臨床試驗來進行準確的評估。

　　5.結論

　　PLD是一種罕見的基因病，臨床症狀多由囊腫壓迫所致，目前主要是對症治療，以外科干預為主。根據近幾年藥物治療的研究進展，cAMP成為一個前景可觀的治療靶點，生長抑素類似物、mTOR抑制劑、UDCA的臨床療效研究正成為研究熱點，並在臨床試驗中證明其在減小囊腫體積，緩解患者症狀方面發揮一定的作用，但仍未普及整個PLD患者群體。未來藥物治療領域的研究還會在藥物整體療效、遠期療效、患者普及度方面有所突破。