唐貞觀十四年（640年），侯君集平高昌，在其地設西州都護府，治所在西州。同年9月在交河城（今新疆吐魯番西雅爾郭勒）設安西都護府， 用以針對西突厥。安西都護府第一任都護為喬師望，後由郭孝恪接任，開始時只有數千人的兵力。貞觀二十二年（648年），郭孝恪擊敗龜茲國，把安西都護府遷至龜茲（今新疆庫車縣）。
唐高宗顯慶二年（657年）十一月，蘇定方在碎葉水平定阿史那賀魯的反叛，從而平定了西突厥，將安西都護府治所遷回高昌故地。 顯慶三年（658年）五月，安西都護府又遷到龜茲（今庫車），安西都護府升格為大都護府。唐高宗改變太宗時只重軍事而輕行政管理的做法，在突厥故地分設蒙池、昆陵兩個都護府，並將其附屬小國分別設定州府，西境直抵波斯，都隸屬於安西大都護府，使這一帶都置於唐朝的直接統治之下。唐朝貞觀十四年（640年）設定的安西都護府治所西（今新疆吐魯番東高昌故城），統安西四鎮，龜茲、疏勒、于闐、碎葉（今吉爾吉斯斯坦的托克馬克市），轄境相當今新疆及哈薩克東部、吉爾吉斯北部楚河流域。自顯慶元年（656年）至麟德元年（664年），這期間，是武則天為皇后輔佐高宗到垂簾聽政階段。顯慶、龍朔年間（661-663年），唐軍平定西突厥，轄區擴大至今阿爾泰山西至鹹海及蔥嶺的東西各部直至阿姆河兩岸城的諸城邦國，包括今吉爾吉斯斯坦大部分。
顯慶五年（660年），位於蔥嶺以西的西突厥都曼部降唐，朝廷派人去該部巡查。
龍朔元年（661年），又派遣吐火羅道置州縣使王名巡視蔥嶺以西，在於闐以西、波斯以東十六國，設定十六都督州府，統轄八十個州，一百一十個縣，一百二十六個軍府，並在吐火羅立碑記述此事。 在此時，安西大都護府的管轄地包括安西四鎮、濛池、昆陵都護府（西突厥故地）、昭武九姓、吐火羅乃至波斯都督府，大體相當於今日新疆與中亞五國、阿富汗的總和。
龍朔二年（662年）之後，吐蕃和唐朝反覆爭奪安西四鎮，此處多處易手，直到唐德宗貞元六年（790年），安西四鎮相繼完全陷落。 咸亨元年（670年）四月，吐蕃軍隊攻陷了安西都護府。期間，唐朝也兩次放棄安西四鎮：咸亨四年（673年），唐朝恢復了安西四鎮，儀鳳三年（678年），又被吐蕃控制；儀鳳四年（679年），安西四鎮被唐將裴行儉收復，垂拱三年（687年），武則天被迫收縮戰線，放棄安西四鎮。安西都護府治所移至碎葉城。
武則天長壽元年（692年），王孝傑收復了安西四鎮，在龜茲國恢復設定了安西都護府。此後，安西都護府的府衙才在龜茲穩固下來。
長安二年（702年），北庭都護府設立，管轄原安西大都護府所轄天山北路、熱海以西的西突厥故地，安西大都護府只管轄天山南路、蔥嶺以東的地區，以抵吐蕃對絲綢之路的北侵的戰略目的。
安西都護府全盛時代所統率的精銳騎兵又稱“安西兵”，唐肅宗至德年間（756年-758年），為平定安史之亂，唐政府在河西、隴右徵兵， 安西兵組成“安西行營”奉詔平叛， 幫助收復了兩京。但由於安西、北庭及河西、隴右駐軍大部內調，吐蕃乘機陸續佔領隴右、河西，因此安西都護府與唐朝的通道中斷，但安西四鎮留守軍隊仍孤軍堅守。
肅宗上元元年（760年），隴右軍鎮多被吐蕃攻陷。有舊將李元忠守北庭，郭昕守安西都護府，二鎮和沙陀、回鶻相依，吐蕃久攻不下。 唐德宗建中元年（780年），李元忠、郭昕派遣使者間道奏事，德宗對其進行了嘉獎，封李元忠為北庭大都護，郭昕為安西大都護。 隨後，吐蕃聯合葛邏祿、沙陀攻擊唐軍、回鶻，德宗貞元六年（790年），吐蕃攻佔北庭，唐朝與安西失去聯絡，不知安西存亡。《資治通鑑》卷第二百三十三“及三葛祿、白服突厥皆附於回鶻，回鶻數侵掠之。吐蕃因葛祿、白服之眾以攻北庭……貞元六年（庚午，公元七九零年）……回鶻頡幹迦斯與吐蕃戰不利，吐蕃急攻北庭。北庭人苦於回鶻索求，與沙陀酋長朱邪盡忠皆降於吐蕃。……安西由是遂絕，莫知存亡，而西州猶為唐固守。”
安西最後陷落的時間，史料並無確切記載，這可能不僅是情報斷絕所造成的，而是事實上唐朝已經放棄了對安西的控制。安西四鎮的于闐陷落於貞元六年（790年）。 有學者推論，安西最後的陷落時間是唐憲宗元和三年（808年）冬。
唐貞觀十四年（640年），侯君集平高昌，在其地設西州都護府，治所在西州。同年9月在交河城（今新疆吐魯番西雅爾郭勒）設安西都護府， 用以針對西突厥。安西都護府第一任都護為喬師望，後由郭孝恪接任，開始時只有數千人的兵力。貞觀二十二年（648年），郭孝恪擊敗龜茲國，把安西都護府遷至龜茲（今新疆庫車縣）。
唐高宗顯慶二年（657年）十一月，蘇定方在碎葉水平定阿史那賀魯的反叛，從而平定了西突厥，將安西都護府治所遷回高昌故地。 顯慶三年（658年）五月，安西都護府又遷到龜茲（今庫車），安西都護府升格為大都護府。唐高宗改變太宗時只重軍事而輕行政管理的做法，在突厥故地分設蒙池、昆陵兩個都護府，並將其附屬小國分別設定州府，西境直抵波斯，都隸屬於安西大都護府，使這一帶都置於唐朝的直接統治之下。唐朝貞觀十四年（640年）設定的安西都護府治所西（今新疆吐魯番東高昌故城），統安西四鎮，龜茲、疏勒、于闐、碎葉（今吉爾吉斯斯坦的托克馬克市），轄境相當今新疆及哈薩克東部、吉爾吉斯北部楚河流域。自顯慶元年（656年）至麟德元年（664年），這期間，是武則天為皇后輔佐高宗到垂簾聽政階段。顯慶、龍朔年間（661-663年），唐軍平定西突厥，轄區擴大至今阿爾泰山西至鹹海及蔥嶺的東西各部直至阿姆河兩岸城的諸城邦國，包括今吉爾吉斯斯坦大部分。
顯慶五年（660年），位於蔥嶺以西的西突厥都曼部降唐，朝廷派人去該部巡查。
龍朔元年（661年），又派遣吐火羅道置州縣使王名巡視蔥嶺以西，在於闐以西、波斯以東十六國，設定十六都督州府，統轄八十個州，一百一十個縣，一百二十六個軍府，並在吐火羅立碑記述此事。 在此時，安西大都護府的管轄地包括安西四鎮、濛池、昆陵都護府（西突厥故地）、昭武九姓、吐火羅乃至波斯都督府，大體相當於今日新疆與中亞五國、阿富汗的總和。
龍朔二年（662年）之後，吐蕃和唐朝反覆爭奪安西四鎮，此處多處易手，直到唐德宗貞元六年（790年），安西四鎮相繼完全陷落。 咸亨元年（670年）四月，吐蕃軍隊攻陷了安西都護府。期間，唐朝也兩次放棄安西四鎮：咸亨四年（673年），唐朝恢復了安西四鎮，儀鳳三年（678年），又被吐蕃控制；儀鳳四年（679年），安西四鎮被唐將裴行儉收復，垂拱三年（687年），武則天被迫收縮戰線，放棄安西四鎮。安西都護府治所移至碎葉城。
武則天長壽元年（692年），王孝傑收復了安西四鎮，在龜茲國恢復設定了安西都護府。此後，安西都護府的府衙才在龜茲穩固下來。
長安二年（702年），北庭都護府設立，管轄原安西大都護府所轄天山北路、熱海以西的西突厥故地，安西大都護府只管轄天山南路、蔥嶺以東的地區，以抵吐蕃對絲綢之路的北侵的戰略目的。
安西都護府全盛時代所統率的精銳騎兵又稱“安西兵”，唐肅宗至德年間（756年-758年），為平定安史之亂，唐政府在河西、隴右徵兵， 安西兵組成“安西行營”奉詔平叛， 幫助收復了兩京。但由於安西、北庭及河西、隴右駐軍大部內調，吐蕃乘機陸續佔領隴右、河西，因此安西都護府與唐朝的通道中斷，但安西四鎮留守軍隊仍孤軍堅守。
肅宗上元元年（760年），隴右軍鎮多被吐蕃攻陷。有舊將李元忠守北庭，郭昕守安西都護府，二鎮和沙陀、回鶻相依，吐蕃久攻不下。 唐德宗建中元年（780年），李元忠、郭昕派遣使者間道奏事，德宗對其進行了嘉獎，封李元忠為北庭大都護，郭昕為安西大都護。 隨後，吐蕃聯合葛邏祿、沙陀攻擊唐軍、回鶻，德宗貞元六年（790年），吐蕃攻佔北庭，唐朝與安西失去聯絡，不知安西存亡。《資治通鑑》卷第二百三十三“及三葛祿、白服突厥皆附於回鶻，回鶻數侵掠之。吐蕃因葛祿、白服之眾以攻北庭……貞元六年（庚午，公元七九零年）……回鶻頡幹迦斯與吐蕃戰不利，吐蕃急攻北庭。北庭人苦於回鶻索求，與沙陀酋長朱邪盡忠皆降於吐蕃。……安西由是遂絕，莫知存亡，而西州猶為唐固守。”
安西最後陷落的時間，史料並無確切記載，這可能不僅是情報斷絕所造成的，而是事實上唐朝已經放棄了對安西的控制。安西四鎮的于闐陷落於貞元六年（790年）。 有學者推論，安西最後的陷落時間是唐憲宗元和三年（808年）冬。