西班牙人後裔何塞•阿卡迪奧•布恩迪亞住在一個印第安人的村莊。 他由於新婚時妻子拒絕與他同房而受到了鄰居阿吉拉爾的恥笑，何塞就殺死了阿吉拉爾。

從此，他日夜心神不安。他們只好另尋安身之所。後由於得到夢的啟示決定定居在馬孔多。何塞是個極富創造性的人，他與馬孔多的狹隘落後格格不入，這使他陷入了孤獨之中，後來精神失常被家人綁在一棵大樹上，幾十年後便死去。

妻子烏蘇拉成為家裡的頂樑柱，她活了大概一百多歲。他們有兩個男孩和一個女孩。老大何塞•阿卡迪奧是在來馬孔多的路上出生的，他固執又缺乏想象力。他渴望浪跡天涯，最後隨吉卜賽人出走，最後莫名其妙地被人暗殺了。

老二奧良諾生於馬孔多，他能預見未來，整天埋頭在實驗室裡做首飾。 他一生遭遇過14次暗殺，73次埋伏和一次槍決，但都奇蹟般地活了下來。他先後與17個外地女子姘居，一共生下了17個男孩。

這些男孩以後不約而同回馬孔多尋根，卻在一星期內全被打死。後來他迷上了鍊金術，過著與世隔絕的生活一直到死。老三是女兒阿馬蘭塔，她愛上了義大利技師，因愛情的不如意，她故意燒傷自己的一隻手，終生用黑色繃帶纏起來，立誓永不嫁人。

她常常感到孤獨和苦悶，終日把自己關在房中縫製殮衣，一直到死。

作者就這樣一代一代一直記錄了布恩迪亞家族七代人的歷史。在他譯完最後一章的瞬間，一場突如其來的颶風把整個馬孔多鎮從地球上颳走，從此這個村鎮就永遠不存在了。

本書用一種讓人耳目一新的神秘語言將凝重的歷史內涵和龐大的神話隱喻體系貫串起來。 在小說中，當事人的苦笑取代了旁觀者的眼淚，愚者有著切膚之痛的自我表達取代了智者貌似公允的批判和分析，這使得全篇小說帶有深刻反省的客觀效果。