密西西比河發源於落基山脈東部的最大支流密蘇里河的源頭起算，長6020千米，名列世界第四。流域北起五大湖附近的艾塔斯卡湖，南達墨西哥灣，東接阿巴拉契亞山脈，西至落基山脈，流域面積322萬Km²，約佔北美洲面積的1/8。

密西西比河彙集了共約250 多條支流，西岸支流比東岸多而長，形成巨大的不對稱樹枝狀水系。水量豐富，近河口處年平均流量達1.88萬立方米/秒。

密西西比河為北美洲河流之冠，與其主要支流加在一起按流域面積計算，是僅次於南美洲亞馬遜河和非洲剛果河，位居世界第三流域面積（約310萬Km²）的大河。

擴充套件資料：

密西西比河的上中下游：

1、源頭艾塔斯卡湖至明尼阿波利斯和聖保羅為密西西比河的上游。密西西比河上游也包括密西西比河的最大支流密蘇里河的河口以上幹流部分，實際上是包括整個密蘇里河流域和密西西比河本身的上游流域，全長達4300多千米。它首先流經落基山地，河流分割山地，水系複雜，支流如辮，形成許多風景秀麗的峽谷。

2、密西西比河的中游河段比較短，一般從密蘇里河與密西西比河匯合處算起，到俄亥俄河河口為止，全長320千米。主要包括如果加上兩岸先後匯入奇珀瓦河、威斯康星河、得梅因河、伊利諾伊河、密蘇里河和俄亥俄河的長度，則總長度可以達到1373千米。

3、在地理學家看來，密西西比河下游長期以來便是一個曲折蜿蜒、泥沙淤積的河流典型；河道在氾濫平原上形成無數彎曲，結果留下許多曲流遺蹟、弓形湖、牛軛湖和沼澤回水。密西西比河的下游河段是從俄亥俄河河口起一直到密西西比河三角洲的河口部分，全長1570千米。主要支流有懷特河、阿肯色河、雷德河等。