遊戲的時間開始於殭屍病毒爆發後的20年。整個人類社會徹底解體，政府已經名存實亡。世界上僅存的軍隊開始建立保護區，以保證僅存的人類的安全。在遊戲中，玩家控制的角色將不止一次的跟這些保護區產生關聯。這些保護區為了防止感染侵入，統統被巨大的鋼筋混凝土牆壁和鐵絲網圍了起來。資源供給很差，僅存的人類也陷入了暴亂之中，正在被感染一點一點的侵蝕。

保護區內的人只要被發現有最輕微的感染，也會被即刻處決。這個設定和《驚變28天》很像。遊戲的故事就是從這些僅存的保護區中的一個開始的。

主角Joel，50多歲，冷酷無情的倖存者。基本是一個僱傭兵式的人物，成長很艱辛，在倖存下來的這些年裡，他漸漸失去了大部分的道德觀，而成為了一名冷酷無情的角色。

Joel在保護區內掌管著一筆黑市買賣，他的交易範圍包括武器、毒品和另外一些非法活動。遊戲中他遇到的這個交易就是將Ellie偷運出保護區，可能就是因為Ellie的特殊免疫能力。所以，就是基於這個原因，軍隊才會不停的追殺Joel和Ellie，於是他們倆就成了被遺棄者，不能再進入任何一個保護區，只能靠自己生存下去。

在16世紀，有一位叫弗朗西斯·德雷克(Francis Drake)的英國著名航海探險家，傳說他撐握著一個神秘的寶藏，但一直以來都沒人知道這個寶藏的具體資訊。時間推移到了現代，自詡為弗朗西斯·德雷克的後代內森·德雷克(Nathan Drake，港版官方中文名稱為:內森·德瑞克)與同伴艾蓮娜·費舍爾(Elena fisher)於巴拿馬海域找到了弗朗西斯·德雷克的棺木，期間遭到不明份子襲擊。經過幾番周折，德雷克終於從某個潛艇遺蹟上找到了關於這個寶藏的完整地圖。為尋找這個神秘的寶藏，德雷克與艾蓮娜來到位於太平洋中的神秘海島。德雷克與同伴不但要尋求解開島上神秘寶藏的方法，同時又要面對窮兇極惡的武裝傭兵。